2022年，深圳市第三人民醫(yī)院科研團(tuán)隊(duì)取得了多項(xiàng)突破?？靵硪黄鹂纯?022年2月中旬至今的科研成果吧~

盧洪洲教授課題組發(fā)現(xiàn)“羥甲香豆素”——新冠肺炎患者的“救星”

2022年2月，深圳市第三人民醫(yī)院院長(zhǎng)盧洪洲教授與上海市公共衛(wèi)生臨床中心研究員于文強(qiáng)教授研究團(tuán)隊(duì)合作在《Nature》子刊Signal Transduction and Targeted Therapy上發(fā)表了題為“Hymecromone: a clinical prescription hyaluronan inhibitor for efficiently blocking COVID-19 progression”的研究論文。

研究發(fā)現(xiàn)透明質(zhì)酸不僅與包括淋巴細(xì)胞在內(nèi)的臨床參數(shù)密切相關(guān)。此外，還可直接導(dǎo)致小鼠肺部病變。而羥甲香豆素通過下調(diào)HAS2/HAS3表達(dá)可以顯著降低透明質(zhì)酸。在研究中，89%接受羥甲香豆素治療的患者出現(xiàn)肺部病變吸收，然而對(duì)照組只有42%的患者出現(xiàn)肺部病變吸收。且與對(duì)照組相比，接受羥甲香豆素治療的患者的淋巴細(xì)胞恢復(fù)更快。這些發(fā)現(xiàn)都證明了羥甲香豆素是一種很有發(fā)展前景的治療新冠肺炎的藥物，為今后新冠肺炎的治療提供支持和保障，讓人不再談“新”色變，走向平凡之路。

盧洪洲教授課題組聯(lián)合發(fā)現(xiàn)“RBM”殘基是中和奧密克戎的“橋梁”

2022年3月，深圳市第三人民醫(yī)院院長(zhǎng)盧洪洲教授與上海生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所研究員孫曉宇、上海理工大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院研究員孫兵在《Nature》子刊Cellular & Molecular Immunology發(fā)表了題為“A SARS-CoV-2 antibody retains potent neutralization against Omicron by targeting conserved RBM residues”的研究論文。

研究首次發(fā)現(xiàn) Omicron 刺突蛋白的廣泛突變與SARS-CoV-2免疫逃避有關(guān)。此外，Omicron變體不僅攜帶以前在其他揮發(fā)性有機(jī)化合物中發(fā)現(xiàn)的免疫逃逸突變，而且在所有四個(gè)抗原位點(diǎn)都進(jìn)化出新的耐藥突變，導(dǎo)致對(duì)針對(duì)不同RBD表位的NAB產(chǎn)生耐藥性 。更重要的是Omicron的ACE2結(jié)合模式由于RBM內(nèi)親和力增強(qiáng)和親和力降低折中的置換而部分改變。因此，積累與病毒適應(yīng)性和增強(qiáng)的病毒抵抗力兼容的基因突變是控制SARS-CoV-2免疫逃逸的進(jìn)化機(jī)制。這不僅為新冠疫苗的研制提供了一份動(dòng)力，更是為人們回歸疫情暴發(fā)前的美好生活滌清了道路！

盧洪洲教授課題組指出“更有效的疫苗和高效口服抗病毒藥物”是對(duì)抗奧密克戎的“關(guān)鍵”

2022年2月17日，深圳市第三人民醫(yī)院院長(zhǎng)盧洪洲教授在《BioScience Trends》發(fā)表了題為“More effective vaccines and oral antivirals: Keys for the battle against Omicron”的研究論文。

研究發(fā)現(xiàn)與當(dāng)前的mRNA1273疫苗相比，mRNA Omicron疫苗增強(qiáng)可能無法提供更大的免疫或保護(hù)，即使是滅活疫苗的同源增強(qiáng)劑對(duì)Omicron變體也顯示出非常有限的中和活性，并且中和活性顯著低于異源增強(qiáng)劑或單獨(dú)的mRNA疫苗。在美國(guó)，一些口服抗病毒藥物已被美國(guó)食品和藥物管理局授權(quán)用于急診科輕度至中度COVID-19患者的治療中，包括莫諾匹韋和帕克洛維。而在臨床試驗(yàn)中，雖然這些口服抗病毒藥物顯著降低了COVID-19患者的住院率和死亡率，但與安慰劑組相比，仍處于嚴(yán)重疾病的高風(fēng)險(xiǎn)。Omicron對(duì)現(xiàn)有疫苗和大多數(shù)現(xiàn)有治療性SARS-CoV-2單克隆抗體（MAB）誘導(dǎo)的中和抗體的免疫逃避表明迫切需要更有效的疫苗和高效口服抗病毒藥物，這將是未來對(duì)抗Omicron的關(guān)鍵。

盧洪洲教授團(tuán)隊(duì)總結(jié)發(fā)表了一種創(chuàng)新的醫(yī)院管理運(yùn)行雙翼模式

2022年3月，以深圳市第三人民醫(yī)院院長(zhǎng)盧洪洲教授為第一通訊作者指導(dǎo)、牽頭總結(jié)的關(guān)于深圳市收治2019-新型冠狀病毒患者的定點(diǎn)醫(yī)院管理運(yùn)行模式，在Bioscience Trends雜志發(fā)表了題為“An innovative two-wing model for balancing the demands of inpatients with COVID-19 and general medical service in a designated hospital for COVID-19 in Shenzhen, China”的研究論文。

2019 年冠狀病毒病 (COVID-19) 是由嚴(yán)重的急性呼吸道冠狀病毒 2 (SARS-CoV-2) 引起的，迄今已感染全球超過 4.3 億人。自 2019 年首次報(bào)告以來，該流行病已對(duì)人類健康構(gòu)成巨大威脅，并給醫(yī)療保健系統(tǒng)帶來沉重負(fù)擔(dān)。由于其傳播途徑多樣和病毒高變異性，此次疾病的流行時(shí)間可能會(huì)進(jìn)一步延長(zhǎng)，亟需找出一項(xiàng)醫(yī)院管理策略來滿足COVID-19治療需求和人民群眾對(duì)一般醫(yī)療服務(wù)的需求。作為深圳這個(gè)超級(jí)大都會(huì)的新冠患者定點(diǎn)收治醫(yī)院，深圳市第三人民醫(yī)院作為國(guó)內(nèi)首家醫(yī)院運(yùn)行了一種創(chuàng)新的雙翼管理模式，在這個(gè)模式運(yùn)營(yíng)下，醫(yī)院為患者提供了安全的治療環(huán)境、為醫(yī)務(wù)人員提供值班/待命工作方式以及形成了一套可靠的院感及人員安全監(jiān)測(cè)系統(tǒng)。這是一個(gè)有效的醫(yī)院管理運(yùn)營(yíng)模板，在這個(gè)與 COVID-19 長(zhǎng)期戰(zhàn)爭(zhēng)的新時(shí)代，有助于實(shí)現(xiàn)新冠救治與民眾醫(yī)療服務(wù)需求兩者之間的平衡。

劉映霞和盧洪洲課題組揭示Omicron毒株的免疫逃逸特征

Omicron毒株自去年11月份首次被發(fā)現(xiàn)以來，以迅雷不及掩耳之勢(shì)迅速取代Delta毒株的主導(dǎo)地位在全球范圍內(nèi)流行開來，闡明Omicron毒株的免疫逃逸特征對(duì)疫情防控具有重要的指導(dǎo)意義。我院劉映霞和盧洪洲課題組系統(tǒng)評(píng)估了不同毒株感染恢復(fù)期患者和三針滅活疫苗接種者對(duì)Omicron毒株的中和效果，該部分結(jié)果以“Regular and booster vaccination with inactivated vaccines enhance the neutralizing activity against Omicron variant both in the breakthrough infections and vaccinees”為題于1月10發(fā)表于Journal of Infection雜志。

研究結(jié)果顯示，野生型毒株感染患者回復(fù)一年以后對(duì)Omicron仍然有一定的中和活性，但是中和抗體滴度下降了6.71倍。通過對(duì)比分析了不同VOC突破性感染和首次感染產(chǎn)生的針對(duì)Omicron毒株的中和抗體水平，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)盡管針對(duì)Omicron毒株的中和抗體滴度與感染的原型株相比均顯著下降，但是疫苗接種能顯著患者體內(nèi)針對(duì)Omicron的中和活性。此外，使用兩針和三針滅活疫苗的配對(duì)樣本，我們準(zhǔn)確評(píng)估了3針疫苗對(duì)Omicron以及其他突變株中和活性的加強(qiáng)效果。結(jié)果顯示第三針加強(qiáng)針能夠顯著提高接種者對(duì)不同毒株的中和活性。但是值得注意的是，第三針加強(qiáng)所誘導(dǎo)的抗體對(duì)Omicron的中和活性仍然較弱。

張政教授課題組證實(shí)新冠肺炎康復(fù)者接種滅活疫苗可誘導(dǎo)高滴度中和抗體

2022年3月，深圳市第三人民醫(yī)院肝病研究所張政教授／鞠斌特聘研究員團(tuán)隊(duì)在國(guó)際期刊《Emerging Microbes & infections》上發(fā)表了題為“The SARS-CoV-2 inactivated vaccine enhances the broad neutralization against variants in individuals recovered from COVID-19 up to one year”的研究論文。

研究證實(shí)了新冠康復(fù)者接種滅活疫苗可產(chǎn)生良好的免疫保護(hù)作用，對(duì)已有的新冠病毒突變株均表現(xiàn)出良好的中和活性。新冠肺炎康復(fù)者在出院時(shí)血液中新冠中和抗體活性較高，但是隨著時(shí)間的推移，出院一年以后血液中抗體水平急劇下降，表明在此時(shí)間段再次感染的風(fēng)險(xiǎn)較大，可能需要疫苗的免疫。在接種滅活疫苗后，新冠康復(fù)者血液中和抗體水平升高，與出院時(shí)相當(dāng)。該研究成果解析了新冠肺炎康復(fù)者出院后血液中和抗體水平的動(dòng)態(tài)變化，同時(shí)也證實(shí)了該類人群接種滅活疫苗的必要性和有效性。

張政教授課題組揭示第三劑滅活疫苗誘導(dǎo)對(duì)SARS-CoV-2變異株的強(qiáng)效中和抗體

2022年2月，深圳市第三人民醫(yī)院肝病研究所張政教授／鞠斌特聘研究員團(tuán)隊(duì)在國(guó)際期刊《Clinical and Translational Medicine》上發(fā)表了題為“Potent antibody immunity to SARS-CoV-2 variants elicited by a third dose of inactivated vaccine”的研究論文。

通過對(duì)533名（其中113名接種者具有3個(gè)完整隨訪時(shí)間點(diǎn)）接受2或3劑BBIBP-CorV的接種者進(jìn)行9個(gè)月的隨訪研究表明：第三劑滅活疫苗接種后，血漿中anti-RBD IgG的水平急劇回升，顯著高于兩劑疫苗的誘導(dǎo)，并且與性別和年齡無關(guān)，說明第三劑滅活疫苗可誘導(dǎo)接種者產(chǎn)生不依賴于性別和年齡的SARS-CoV-2結(jié)合抗體。

通過檢測(cè)113名接種者血漿的中和活性，發(fā)現(xiàn)第三劑滅活疫苗接種2周后，血漿對(duì)WT、Beta、Delta和Lambda變異株的抑制作用顯著增加，說明第三劑滅活疫苗可誘導(dǎo)針對(duì)SARS-CoV-2變異株的有效中和抗體。最后隨機(jī)選擇24名接種者，發(fā)現(xiàn)在第三劑接種后，RBD特異性記憶B細(xì)胞的百分比和平均熒光強(qiáng)度均迅速增加，顯著高于第二次接種后第2周和第三次接種前。說明第三劑滅活苗的接種不僅增加了記憶B細(xì)胞的比例，而且增強(qiáng)了記憶B細(xì)胞與RBD的親和力，此外，在第三劑接種者中發(fā)現(xiàn)了高克隆擴(kuò)增的RBD特異性記憶B細(xì)胞，闡明了在健康人群中進(jìn)行第三劑滅活疫苗接種的有效性和必要性。

張政教授課題組成功研發(fā)出抵抗奧密克戎突變株的廣譜中和抗體

2022年3月，深圳市第三人民醫(yī)院肝病研究所張政教授／鞠斌特聘研究員團(tuán)隊(duì)聯(lián)合廈門大學(xué)夏寧邵教授／李少偉教授團(tuán)隊(duì)，在國(guó)際期刊《Cell Research》上發(fā)表了題為“Immune escape by SARS-CoV-2 Omicron variant and structural basis of its effective neutralization by a broad neutralizing human antibody VacW-209”的研究論文。

2021年底，新冠病毒突變株奧密克戎首次鑒定出來，隨即迅速蔓延全球，其刺突蛋白攜帶大量突變，伴隨著前所未見的抗體逃逸能力，對(duì)“自然感染和疫苗接種建立起來的免疫屏障”帶來巨大挑戰(zhàn)，亟需制定應(yīng)對(duì)策略。

該論文發(fā)現(xiàn)奧密克戎逃逸康復(fù)者血漿的能力超過40倍，顯著高于其他突變株；各類抗體中和奧密克戎的活性大幅度下降，包括REGN10987和Class 4等保守表位抗體；K417、E484、G446和S371突變位點(diǎn)主要介導(dǎo)了奧密克戎對(duì)于4類抗體的逃逸；滅活疫苗能夠誘導(dǎo)出有效對(duì)抗奧密克戎的廣譜中和抗體，并且靶向了一類公共的保守表位，該類抗體在不同免疫背景下均可被誘導(dǎo)出來。本研究不僅回答了奧密克戎突變株顯著逃逸中和抗體的科學(xué)問題，也開發(fā)了超廣譜的單克隆中和抗體VacW-209對(duì)抗突變株，同時(shí)，歸納總結(jié)了一類重要公共抗體的保守表位，為今后通用疫苗的設(shè)計(jì)提供了潛在靶點(diǎn)。

張政教授團(tuán)隊(duì)發(fā)表新冠肺炎出院患者肺部CT隨訪研究結(jié)果

2022年1月13日，深圳市第三人民醫(yī)院/國(guó)家感染性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心關(guān)于新冠肺炎隨訪的研究成果“Pulmonary Sequelae in Patients After Recovery From Coronavirus Disease 2019: A Follow-Up Study With Chest CT”在《Frontiers in Medicine》雜志正式發(fā)表。

研究人員動(dòng)態(tài)分析了新冠肺炎患者在出院后3個(gè)月和6個(gè)月后的胸部CT特征。研究發(fā)現(xiàn)在6個(gè)月的隨訪中，出院患者受累及的肺葉數(shù)和CT 嚴(yán)重程度評(píng)分隨著時(shí)間的推移而下降。隨訪3個(gè)月和6個(gè)月時(shí)均發(fā)現(xiàn)CT 嚴(yán)重程度評(píng)分與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，并且重癥累及的肺葉更多。研究表明年齡和疾病嚴(yán)重程度是新冠肺炎肺部CT異常殘留的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究的發(fā)表為新冠肺炎出院患者的隨訪管理提供了參考依據(jù)，提示需要根據(jù)患者臨床特征制定不同的隨訪策略。

該項(xiàng)研究工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、比爾蓋茨基金、廣東省和深圳市科技計(jì)劃項(xiàng)目的支持。

張政教授團(tuán)隊(duì)探究?jī)和砸倚透窝卓共《局委煰熜c影響因素

兒童CHB治療的目標(biāo)與成人相同，都是最大限度抑制HBVDNA復(fù)制，減少肝病進(jìn)展至肝硬化、肝癌的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于部分目標(biāo)患者，應(yīng)盡量追求“功能治愈”。IFNα是兒童CHB抗病毒治療的首選藥物。研究表明，年齡是IFN療效的一個(gè)重要預(yù)測(cè)因素，在5歲之前開始抗病毒治療可導(dǎo)致較高的HBsAg清除率。另外，宿主的免疫反應(yīng)在決定功能治愈中起著關(guān)鍵作用，成人數(shù)據(jù)顯示B細(xì)胞過度激活和功能損傷的逆轉(zhuǎn)與HBsAg血清轉(zhuǎn)化有關(guān)。然而，CHB患兒的免疫指標(biāo)與疾病轉(zhuǎn)歸之間的相關(guān)性尚不清楚。本研究探討CHB兒童應(yīng)用IFNα治療療效，并探討免疫因子與HBsAg清除的關(guān)系。

較低的基線年齡和較低的HBsAg水平是預(yù)測(cè)HBsAg轉(zhuǎn)陰的獨(dú)立因素(P<0.05)(表1)。在抗病毒治療24周、36周和48周，HBsAg轉(zhuǎn)陰組的CD8+T細(xì)胞計(jì)數(shù)、B細(xì)胞計(jì)數(shù)、NK細(xì)胞計(jì)數(shù)和CD4+/CD8+比值均顯著高于HBsAg未轉(zhuǎn)陰組(P<0.05)。HBsAg轉(zhuǎn)陰組兒童的基線PreS1和HBcAb水平低于HBsAg未轉(zhuǎn)陰組。此外，PreS1水平與HBsAg滴度、HBVDNA載量和肝臟炎癥呈正相關(guān)。

成果與結(jié)論：1-6歲CHB患兒長(zhǎng)期應(yīng)用IFNα可有效實(shí)現(xiàn)HBsAg清除。低齡和低HBsAg水平是CHB兒童功能治愈的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。未來的研究應(yīng)關(guān)注幾個(gè)關(guān)鍵免疫和病毒學(xué)因素的功能作用，如B細(xì)胞、CD4/CD8、PreS1和HBcAb，這些可能是抗病毒治療療效的良好預(yù)測(cè)因素。

張政教授團(tuán)隊(duì)鑒定出預(yù)警新冠肺炎重癥化的關(guān)鍵免疫事件

2022年1月，深圳市第三人民醫(yī)院肝病研究所張政教授團(tuán)隊(duì)在Frontiers in Immunology雜志上發(fā)表題為“The Transient IFN Response and the Delay of Adaptive Immunity Feature the Severity of COVID-19”研究長(zhǎng)文。

早期有效預(yù)警新冠肺炎重癥化將大大提高臨床救治的成功率，然而目前對(duì)于決定重癥化的關(guān)鍵免疫事件尚不清楚。該項(xiàng)研究通過收集重癥新冠患者重癥前，重癥時(shí)以及恢復(fù)期的外周血單個(gè)核細(xì)胞（PBMC），并以同時(shí)期的輕癥和無癥狀患者PBMC作為對(duì)照，通過單細(xì)胞測(cè)序動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)了不同臨床結(jié)局患者的免疫特征。發(fā)現(xiàn)重癥患者的外周免疫反應(yīng)波動(dòng)大，而無癥狀/輕度患者的外周免疫反應(yīng)相對(duì)穩(wěn)定。在病毒感染的早期階段，過強(qiáng)的先天免疫反應(yīng)和延遲的適應(yīng)性免疫的不平衡加速了疾病的進(jìn)展，這表現(xiàn)為短暫的強(qiáng)IFN反應(yīng)和弱的T / B細(xì)胞特異性反應(yīng)。異常單核細(xì)胞的比例出現(xiàn)得較早，并在整個(gè)嚴(yán)重疾病期間進(jìn)一步上升。該研究顯示動(dòng)態(tài)免疫環(huán)境與新冠肺炎的疾病進(jìn)展和恢復(fù)有關(guān)，并為重癥肺炎的早期預(yù)警提供了多種免疫生物標(biāo)志物。

張政教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)新冠病毒拮抗宿主天然免疫反應(yīng)的新機(jī)制

2022年1月7日，深圳市第三人民醫(yī)院肝病研究所張政教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合山東大學(xué)高成江教授團(tuán)隊(duì)在The Journal of Immunology雜志上發(fā)表題為“SARS-CoV-2 NSP13 Inhibits Type I IFN Production by Degradation of TBK1 via p62-Dependent Selective Autophagy”研究長(zhǎng)文。

干擾素（IFN）是機(jī)體抵御病毒感染的第一道防線，但狡猾的新冠病毒通過多種模式干擾宿主的IFN反應(yīng)從而逃逸宿主的抗病毒免疫。該項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)新冠病毒的解旋酶NSP13蛋白一端特異性的結(jié)合干擾素信號(hào)通路中關(guān)鍵激酶TBK1，另外一端與自噬受體p62蛋白結(jié)合，將TBK1牽引到自噬小體中進(jìn)行降解，從而抑制了干擾素的產(chǎn)生。這為SARS-CoV-2病毒的傳播和發(fā)病機(jī)制提供了新的見解。

張政課題組發(fā)現(xiàn)序貫免疫可顯著增強(qiáng)針對(duì)新冠變異株的中和保護(hù)

2022年1月，深圳市第三人民醫(yī)院肝病研究所張政所長(zhǎng)課題組在Virology Journal上發(fā)表了題為“Sequential immunization with SARS?CoV?2 RBD vaccine induces potent and broad neutralization against variants in mice”的研究論文。

研究發(fā)現(xiàn)，在接種了單針或兩針新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）野生型滅活疫苗的小鼠上，使用基于野生型或Beta、Delta變異株受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域（RBD）的亞單位疫苗進(jìn)行序貫加強(qiáng)免疫，可以顯著提高針對(duì)野生型以及Beta、Delta、Alpha、Iota、Kappa和A.23.1變異株的中和抗體滴度，且基于野生型或變異株的亞單位疫苗均顯示出良好的交叉免疫原性。這對(duì)于新冠廣譜疫苗的設(shè)計(jì)和接種策略的優(yōu)化具有重要的指導(dǎo)意義。

張國(guó)良教授團(tuán)隊(duì)解析結(jié)核分枝桿菌重要藥靶蛋白的空間結(jié)構(gòu)特征

2022年1月，國(guó)家感染性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心/深圳市第三人民醫(yī)院張國(guó)良教授課題組在Biochemical and Biophysical Research Communications雜志上發(fā)表了題為“Crystal structure of the cytokinin-producing enzyme “l(fā)onely guy” (LOG) from Mycobacterium tuberculosis”的研究論文。

結(jié)核分枝桿菌是對(duì)人類公共衛(wèi)生體系造成巨大威脅的一種病原微生物，每年因結(jié)核病致死的人數(shù)超過100萬。由于藥物使用而產(chǎn)生的耐藥性結(jié)核桿菌和超級(jí)耐藥性結(jié)核桿菌感染，使得目前抗結(jié)核藥物的藥效急劇下降，因此尋找新的藥物靶標(biāo)，研發(fā)新的抗結(jié)核藥物迫在眉睫。

“Lonely guy” (LOG) 蛋白是細(xì)胞分裂素核苷5’單磷酸水解酶，催化細(xì)胞分裂素合成反應(yīng)的最后一步。有趣的是，作為一個(gè)非植物病原體，結(jié)核分枝桿菌內(nèi)也有細(xì)胞分裂素的合成途徑，但目前細(xì)胞分裂素在非植物病原體中的合成途徑以及發(fā)揮的作用仍不清楚。

該研究首次解析了結(jié)核分枝桿菌LOG（MtLOG）蛋白的1.8 ? 高分辨率晶體結(jié)構(gòu)，確定了MtLOG是以二聚體形式存在并發(fā)揮功能，根據(jù)聚合的形式可以將其歸類為Type-1 LOG。盡管 MtLOG的結(jié)構(gòu)整體上與其他物種非常相似，但在底物結(jié)合區(qū)域還是存在一些差異，其中Arg79、Arg98、Glu121和Tyr162是底物結(jié)合的關(guān)鍵氨基酸。此外，研究還首次發(fā)現(xiàn)了 MtLOG 的負(fù)電位袋中結(jié)合了一個(gè)Mg2+，而在之前的一些研究中，負(fù)電口袋都是被忽略掉的。該項(xiàng)工作為 結(jié)核分枝桿菌中的細(xì)胞分裂素合成途徑研究提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，并有助于尋找潛在的MtLOG 抑制劑從而幫助相應(yīng)的新藥研發(fā)。論文第一作者為博士后商樂，張國(guó)良教授為通訊作者。本課題得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、廣東省基礎(chǔ)與應(yīng)用基礎(chǔ)研究基金、深圳市三名工程經(jīng)費(fèi)的資助。

張國(guó)良團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)可用于HIV-1和Mtb共感染個(gè)體診斷

2022年1月，國(guó)家感染性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心/深圳市第三人民醫(yī)院張國(guó)良團(tuán)隊(duì)攜手深圳華大生命科學(xué)研究院吳靚團(tuán)隊(duì)，在Cell Insight 雜志發(fā)表了題為“Single-cell transcriptomic landscape identifies the expansion of peripheral blood monocytes as an indicator of HIV-1-TB co-infection”的研究論文。

研究首次發(fā)現(xiàn)單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)可用于診斷 HIV-1 與 Mtb 共感染。CD14 Monocyte細(xì)胞亞群高表達(dá)CD14 和FCGR3A。而且，該細(xì)胞亞群也高表達(dá)炎癥markers，包括S100A8, S100A9,S100A12 和LYZ。這些炎癥markers與疾病進(jìn)程相關(guān)。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，與HIV-pre組（HIV單發(fā)未治療組）比較，在HIV-pre & TB-pre組（HIV合并TB未治療組）中CD14 Monocyte 細(xì)胞亞群在整個(gè)PBMCs中比例顯著升高。進(jìn)一步通過ROC(receiver-operating characteristic)曲線分析比較HIV-pre組和HIV-pre & TB-pre組后，發(fā)現(xiàn)單核細(xì)胞能夠作為區(qū)分兩組的潛在biomarker(area under the curve, 0.8046)。因此，單核細(xì)胞亞群是一個(gè)有效的biomarker，能夠用于區(qū)分HIV-1與Mtb共感染和HIV-1感染。

張國(guó)良團(tuán)隊(duì)利用重組酶聚合酶擴(kuò)增技術(shù)耦合Cas12a突變體高效檢測(cè)結(jié)核分枝桿菌的鏈霉素耐藥突變位點(diǎn)

2022年1月，深圳市第三人民醫(yī)院、深圳市國(guó)家傳染病臨床研究中心張國(guó)良教授團(tuán)隊(duì)與上?？萍即髮W(xué)黃行許團(tuán)隊(duì)合作，在Front Microbiol在線發(fā)表了題為“A recombinase polymerase amplification-coupled Cas12a mutant-based module for efficient detection of streptomycin-resistant mutations inMycobacterium tuberculosis的研究論文”。

研究者以Cas12a蛋白為基礎(chǔ)，結(jié)合重組酶聚合酶擴(kuò)增技術(shù)（recombinase polymerase amplification，RPA），開發(fā)了一套能夠識(shí)別更多非傳統(tǒng)的PAM靶向序列的Cas12a突變蛋白（Cas12a RR）檢測(cè)系統(tǒng)。研究者首次將該方法應(yīng)用于鏈霉素耐藥結(jié)核菌的檢測(cè)，該方法能有效區(qū)分rpsL野生型基因和rpsLK43R、rpsL K88R 鏈霉素耐藥結(jié)核分枝桿菌突變基因，具有良好的特異度，而且整個(gè)檢測(cè)過程可在60 min內(nèi)完成，對(duì)耐藥結(jié)核分枝桿菌的檢測(cè)敏感度和特異度均為100%。Cas12a RR檢測(cè)系統(tǒng)為快速、簡(jiǎn)單、靈敏、特異性地檢測(cè)鏈霉素耐藥結(jié)核病提供了一種新的選擇，有助于及時(shí)診斷鏈霉素耐藥結(jié)核病，也為檢測(cè)結(jié)核分枝桿菌其他耐藥位點(diǎn)提供了方法支撐。

鄭明彬教授課題組構(gòu)建納米IL-12工程化的CAR T細(xì)胞應(yīng)用于腫瘤的免疫反饋治療

國(guó)家感染性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心（南方科技大學(xué)第二附屬醫(yī)院/深圳市第三人民醫(yī)院）鄭明彬課題組與中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院蔡林濤研究員、潘宏副研究員等團(tuán)隊(duì)合作在Biomaterials（2022, 281, 121341）上接收了題為“IL-12 Nanochaperone-Engineered CAR T Cell for Robust Tumor-Immunotherapy”的研究論文。課題組設(shè)計(jì)了IL-12納米刺激劑(INS，作為納米伴侶) 工程化的CAR – T細(xì)胞(INS-CAR – T) 生物雜交體(biohybrids)，通過免疫反饋提高 CAR-T細(xì)胞的抗腫瘤能力。

該工程化的CAR-T細(xì)胞構(gòu)建原理是將載有IL-12的人血清白蛋白(HSA) 納米顆粒有效地結(jié)合到 CAR-T細(xì)胞上，加工過程不會(huì)影響免疫細(xì)胞的抗腫瘤能力。在腫瘤抗原觸發(fā)的CAR-T細(xì)胞表面硫醇基團(tuán)增加，IL-12從INS-CAR-T 生物雜交體的納米體系中還原響應(yīng)性釋放。釋放的IL-12顯著促進(jìn) CCL5、CCL2 和 CXCL10的分泌，從而進(jìn)一步在腫瘤中選擇性募集和擴(kuò)增的CD8+ CAR-T 細(xì)胞。最終，IL-12納米伴侶的免疫增強(qiáng)作用顯著提高了CAR-T 細(xì)胞的抗腫瘤能力，原位消除了實(shí)體瘤，降低了IL-12和CAR-T細(xì)胞的毒副作用?？偟膩碚f，INS-CAR-T以及智能“納米伴侶”（INS）有望成為高效安全的抗腫瘤免疫治療工具。

曲久鑫團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)“新冠病毒感染創(chuàng)造了適宜病原細(xì)菌適應(yīng)性進(jìn)化的環(huán)境”

2022年2月，深圳市第三人民醫(yī)院檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)部主任曲久鑫博士團(tuán)隊(duì)與南方科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院楊亮教授團(tuán)隊(duì)合作，在《Cell & Bioscience》雜志上發(fā)表了題為“Pseudomonas aeruginosa modulates alginate biosynthesis and type VI secretion system in two critically ill COVID-19 patients”的研究論文。該團(tuán)隊(duì)曲久鑫教授為第一作者，劉磊教授和楊亮教授為文章的共同通訊作者。

該研究收集了兩名新冠危重患者在不同時(shí)期分離的兩對(duì)銅綠假單胞菌，通過測(cè)序分析和實(shí)驗(yàn)室驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)該病原細(xì)菌通過調(diào)節(jié)海藻酸生物合成途徑和六型分泌系統(tǒng)（T6SS）加強(qiáng)生物被膜形成和抗生素抗藥性，并減弱宿主免疫攻擊，從而促進(jìn)其在新冠病毒感染患者的肺部微環(huán)境中定植和適應(yīng)性進(jìn)化。研究提示新冠病毒感染促進(jìn)了病原細(xì)菌的二次感染和細(xì)菌慢性定植，可能導(dǎo)致該病原細(xì)菌在患有慢性肺部疾病患者中的潛在傳播。

曲久鑫團(tuán)隊(duì)發(fā)表綜述“持留細(xì)菌只有休眠態(tài)細(xì)胞嗎？”

2022年2月，深圳市第三人民醫(yī)院院檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)部主任曲久鑫博士研究團(tuán)隊(duì)在《Frontiers in Microbiology》雜志上發(fā)表綜述論文《Are bacterial persisters dormant cells only?》，該團(tuán)隊(duì)助理研究員鄒瑾為第一作者，曲久鑫教授和澳門大學(xué)鄭軍教授為文章的共同通訊作者。

抗生素耐藥性已經(jīng)發(fā)展成為全球衛(wèi)生健康、食品安全和發(fā)展的最大威脅之一，其中持留細(xì)菌是微生物產(chǎn)生耐藥性的一種重要原因。然而，當(dāng)前對(duì)持留細(xì)菌形成的具體分子機(jī)制還存在爭(zhēng)議。針對(duì)目前持留細(xì)菌形成分子機(jī)理的研究現(xiàn)狀，該綜述對(duì)近年來有關(guān)持留細(xì)菌形成機(jī)制的研究進(jìn)行詳細(xì)的梳理和總結(jié)，包括不同機(jī)制誘發(fā)細(xì)菌被動(dòng)進(jìn)入細(xì)胞休眠狀態(tài)從而形成持留菌;以及細(xì)菌的主動(dòng)策略加強(qiáng)外排泵形成持留菌。另外，該文章總結(jié)和闡述了細(xì)胞壁缺失的細(xì)菌不是休眠態(tài)細(xì)胞，但也在細(xì)菌持留性中發(fā)揮了重要作用。

曲久鑫團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)新型冠狀病毒感染重癥患者易繼發(fā)曲霉菌感染并伴不良預(yù)后

2021年12月，深圳市第三人民醫(yī)院檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)部主任曲久鑫博士團(tuán)隊(duì)在《Journal of Infection and Public Health》期刊上發(fā)表的題為“COVID-19-associated pulmonary aspergillosis in a tertiary care center in Shenzhen City”的研究論文。

研究從深圳三院收治的19名重癥新冠患者中發(fā)現(xiàn)8名患者疑似繼發(fā)侵襲性曲霉感染，其中6名患者最終死亡。重癥新冠患者易繼發(fā)曲霉菌感染且感染后死亡率高，但當(dāng)前由于新冠病毒的傳染性，缺乏用于確診曲霉菌感染的病理學(xué)證據(jù)，因而對(duì)于新冠繼發(fā)曲霉菌感染的報(bào)道有限。

研究發(fā)現(xiàn)8名疑似繼發(fā)曲霉菌感染的重癥新冠患者均為老年，6名患者有高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾??；8名患者入住ICU期間均接受了長(zhǎng)時(shí)間的激素及氣管插管或氣管切開等治療；通過對(duì)8名患者病原學(xué)、曲霉抗原及曲霉抗體IgG進(jìn)行動(dòng)態(tài)檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)有4名患者在呼吸道標(biāo)本培養(yǎng)或測(cè)序中檢出曲霉菌，7名患者肺泡灌洗液或血清曲霉抗原檢測(cè)陽性，8名患者有新發(fā)的曲霉抗體IgG陽性（如圖）。6名患者在接受抗真菌治療后仍死亡，表明新冠繼發(fā)曲霉感染后預(yù)后極差。但由于該研究涉及的病例數(shù)較少，缺乏病理確診的新冠繼發(fā)曲霉感染病例，需要綜合更多的新冠繼發(fā)曲霉感染病例對(duì)其發(fā)生的危險(xiǎn)因素、治療（護(hù)理）方案、發(fā)生機(jī)制進(jìn)行研究。

王輝教授團(tuán)隊(duì)與港大陳志偉教授團(tuán)隊(duì)合作研究提示新冠滅活疫苗接種者應(yīng)積極接種加強(qiáng)針提高應(yīng)對(duì)omicron的免疫力、降低病死率

近日，南方科技大學(xué)第二附屬醫(yī)院（深圳市第三人民醫(yī)院）感染科王輝教授課題組與香港大學(xué)李嘉誠(chéng)醫(yī)學(xué)院微生物系陳志偉教授研究團(tuán)隊(duì)合作，在《柳葉刀》子刊 eBioMedicine 發(fā)表了題為 “Waning immune responses against SARS-CoV-2 variants of concern among vaccinees in Hong Kong”的研究論文。

該研究以全程接種兩劑新冠mRNA疫苗 (BNT162b2）和滅活疫苗（CoronaVac）的香港人群為研究對(duì)象，首次對(duì)疫苗接種后的安全性及細(xì)胞免疫反應(yīng)、體液免疫反應(yīng)，特別是針對(duì)全球主要流行突變株的中和抗體動(dòng)態(tài)變化進(jìn)行了最全面的科學(xué)評(píng)估。研究表明，新冠病毒mRNA疫苗和滅活疫苗均表現(xiàn)出很好的耐受性，高達(dá)100%的mRNA疫苗和85.7%的滅活疫苗接種者均可以誘導(dǎo)產(chǎn)生中和抗體，且96.7%的mRNA疫苗和82.1%的滅活疫苗的接種者都可以產(chǎn)生有效的針對(duì)新冠病毒的特異性細(xì)胞免疫反應(yīng)，而這種免疫反應(yīng)是接種疫苗者有效防止重癥及降低死亡率的免疫學(xué)基礎(chǔ)。

該研究還發(fā)現(xiàn)，在第二劑疫苗接種三個(gè)月后， mRNA疫苗和滅活疫苗誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)均出現(xiàn)了顯著下降，特別是針對(duì)新冠病毒變異株beta，delta和omicron的中和抗體幾乎下降到檢測(cè)下限（最低水平），提示應(yīng)對(duì)新的變異病毒omicron株，序貫接種加強(qiáng)針是非常必要的，特別是滅活疫苗接種者更應(yīng)積極接種第三針新冠疫苗以提高應(yīng)對(duì)omicron突變株感染的能力及降低重癥發(fā)生率。該項(xiàng)研究由南方科技大學(xué)第二附屬醫(yī)院（深圳市第三人民醫(yī)院）/香港大學(xué)聯(lián)合培養(yǎng)的彭巧麗博士、香港大學(xué)周潤(rùn)宏博士后及香港大學(xué)王玥文在讀博士共同擔(dān)任第一作者。