肝癌是一種非常常見的惡性腫瘤，在全球癌癥相關死亡中排名第四。近日，南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院的蔣德科教授團隊在Nature Communications 上發(fā)表題為“An enhancer variantat 16q22.1 predisposes to hepatocellular carcinoma via regulating PRMT7 expression”的研究論文，揭示了肝癌遺傳易感的新機制。
南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院蔣德科教授為本文的通訊作者，南方醫(yī)院博士后諶婷（現(xiàn)為中南大學講師）、復旦大學倪挺研究員、南方醫(yī)院博士生陳佳旋、南方醫(yī)院博士后陳海濤（現(xiàn)為中山大學副教授）、復旦大學博士生馬曉顰和第二軍醫(yī)大學的曹廣文教授為本文的共同第一作者。本研究工作得到國家自然科學基金、國家科技重大專項、廣東省“珠江人才計劃”本土創(chuàng)新科研團隊項目以及南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院人才項目的大力支持。
遺傳與環(huán)境風險因素之間的相互作用促進了肝癌的發(fā)生和發(fā)展。近年來，通過全基因組關聯(lián)研究（GWAS）鑒定了多個與肝癌發(fā)病風險相關的遺傳變異位點。然而，這些遺傳變異是否是真正的肝癌致病位點？如果是，那么它們在肝癌中如何發(fā)揮作用？目前，關于這兩方面的研究都甚少涉及。
越來越多的研究表明與人類表型或疾病風險相關聯(lián)的遺傳變異通常位于基因組的調控區(qū)域內，比如增強子。憑借三維染色質構象，在線性距離上彼此相隔很遠的基因組序列在空間上可能相互靠近。因而，增強子與上游或/和下游基因的啟動子相互作用，調控基因的表達。那么，是否具有位于增強子上與肝癌發(fā)病風險相關的遺傳變異？它們驅動肝癌發(fā)生的機制又是什么？
在該文章中，研究團隊通過整合GWAS和多種組學數(shù)據(jù)，篩選位于增強子上與肝癌發(fā)生相關的遺傳變異，然后通過兩階段的肝癌病例-對照樣本的驗證，在總計包括4898例肝癌病例樣本和7060例非肝癌病例對照樣本中，成功鑒定了一個位于增強子上且與肝癌發(fā)病風險顯著關聯(lián)的遺傳變異位點——rs73613962（OR=1.41，95%CI=1.27-1.58，P=6.02×10-10），該遺傳變異位點位于PRMT7基因的內含子區(qū)。通過熒光素酶報告基因檢測實驗和CRISPAR/Cas9等實驗方法，該團隊證實rs73613962所在區(qū)域具有等位基因特異的增強子活性，并調控靶基因PRMT7的表達。
隨后研究團隊闡明了不同等位基因對增強子活性的影響，通過染色質免疫沉淀（ChIP）和凝膠電泳遷移實驗（EMSA）發(fā)現(xiàn)轉錄因子HNF4A對rs73613962風險等位基因G具有結合偏好性，因而可能提高了該區(qū)域的增強子活性，進而促進靶基因PRMT7的表達。
該團隊還繼續(xù)深入研究了靶基因PRMT7與肝癌的關系。細胞表型檢測顯示PRMT7表達水平的降低抑制了肝癌細胞的增殖、遷移和侵襲能力；裸鼠體內致瘤實驗表明PRMT7下調可抑制異種移植瘤的生長；臨床數(shù)據(jù)指示PRMT7的表達水平在肝癌組織樣本中升高，而PRMT7高表達的病人具有更差的預后。進一步的分子機制研究表明，作為蛋白精氨酸甲基轉移酶家族成員的PRMT7可能通過調控p53信號通路中關鍵基因啟動子區(qū)域上H4R3me2s修飾水平，影響肝癌的發(fā)生發(fā)展。
綜合以上，該項研究為遺傳風險因素影響肝癌發(fā)病機制提供了一個新的研究視角，即增強子上的肝癌風險相關遺傳變異的不同等位基因對轉錄因子結合能力的影響，調控增強子活性與下游靶基因的表達，從而影響肝癌的發(fā)生風險（圖一）。該項研究可能為肝癌的預防/治療打開一扇新的窗口。
位于PRMT7基因內含子區(qū)的增強子遺傳變異影響轉錄因子HNF4A結合調控PRMT7表達最終影響肝癌發(fā)生的機制模式圖
蔣德科教授所在的南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院為學校第一附屬醫(yī)院，是一所集醫(yī)療、教學、科研和預防保健為一體的大型綜合性三級甲等醫(yī)院。
經過多年發(fā)展，醫(yī)院現(xiàn)為廣東省高水平醫(yī)院“登峰計劃”首批重點建設單位、委省共建國家創(chuàng)傷區(qū)域醫(yī)療中心、國家區(qū)域中醫(yī)（風濕?。┰\療中心，擁有國家重點實驗室和國家臨床醫(yī)學研究中心，有國家級重點學科5個、國家級臨床重點?？?7個。臨床醫(yī)學、口腔醫(yī)學為一級學科博士學位授權點。此外，醫(yī)院牽頭南方醫(yī)科大學臨床醫(yī)學學科提升計劃，“大南醫(yī)”臨床醫(yī)學ESI學科排名上升至全球前1‰。（數(shù)據(jù)截止至2021年11月）
立德樹人育英才，科研創(chuàng)新攀高峰。今后，南方醫(yī)科大學將繼續(xù)堅守初心，向著國內一流、國際上有影響的醫(yī)科大學目標不斷邁進，以更加飽滿的精神與昂揚的姿態(tài)不斷開啟新的篇章。
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部分素材來源：南方醫(yī)科大學官微、南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院官微、iNature
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