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年終盤點(diǎn)，2023年「糖尿病領(lǐng)域」14項(xiàng)重要研究進(jìn)展。

為積極應(yīng)對(duì)人口老齡化，促進(jìn)老年內(nèi)分泌代謝疾病的學(xué)術(shù)交流，提高診治水平，由北京醫(yī)院·國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心、中國(guó)老年保健醫(yī)學(xué)研究會(huì)共同舉辦的“京醫(yī)論壇-第十二屆北京老年內(nèi)分泌峰會(huì)”于2024年1月28日?qǐng)A滿召開。

會(huì)議邀請(qǐng)了近百名著名專家學(xué)者出席，開設(shè)多個(gè)學(xué)術(shù)板塊，對(duì)老年內(nèi)分泌疾病的熱點(diǎn)問(wèn)題深入剖析，旨在推動(dòng)我國(guó)老年內(nèi)分泌科研與臨床水平的不斷提升。本次會(huì)議中，來(lái)自天津醫(yī)科大學(xué)代謝病醫(yī)院的陳莉明教授以“盤點(diǎn)2023年糖尿病領(lǐng)域臨床研究進(jìn)展”為題進(jìn)行了的精彩學(xué)術(shù)講座，醫(yī)脈通整理如下，以饗讀者。

2型糖尿病治療研究進(jìn)展

01 SURMOUNT-2研究：旨在確定每周一次的替爾泊肽對(duì)超重或肥胖的T2D患者進(jìn)行體重管理的療效和安全性。

研究納入了BMI≥27kg/m^2、HbA1c在7%~10%且診斷為T2D的患者，患者總體平均基線體重為100.8kg，平均BMI為36.1。按1:1:1比例將患者隨機(jī)分為替爾泊肽15mg（QW）組、替爾泊肽10mg（QW）組以及安慰劑（QW）組，治療72周，主要終點(diǎn)為體重變化的百分比以及體重減輕≥5%患者比例，次要終點(diǎn)包括HbA1c變化、HbA1c達(dá)到＜7%患者比例、腰圍變化等。

結(jié)果顯示，患者在接受替爾泊肽治療4周后，即可觀察到體重的顯著下降，治療36周后，患者體重下降幅度趨于平緩，治療72周并剔除安慰劑效應(yīng)后，10mg替爾泊肽組和15mg替爾泊肽組患者的體重分別下降了12.8%和14.7%。兩組分別有79.2%和82.8%的患者達(dá)到了減重≥5%，且兩治療組分別有21.5%和30.8%的患者實(shí)現(xiàn)了減重≥20%（考慮到代謝手術(shù)一般能減重20%）。在腰圍變化方面，兩組患者腰圍平均降低了10.8cm和13.1cm；在HbA1c獲益方面，兩治療組HbA1C均值均降至6%以下，兩組分別有90.0%和90.7%的患者實(shí)現(xiàn)了HbA1c＜7%。

02 SURPASS-6研究：比較了在甘精胰島素±二甲雙胍基礎(chǔ)上加用替爾泊肽或賴脯胰島素對(duì)T2D患者的療效和安全性。

研究納入了HbA1c在7.5%~11%，BMI在23~45kg/m2且接受了基礎(chǔ)胰島素最多兩種口服藥物治療的T2D患者，按1:1:1:1比例將患者隨機(jī)分為替爾泊肽15mg（QW）組、替爾泊肽10mg（QW）、替爾泊肽5mg（QW）組以及賴脯胰島素（TID）組，治療52周，主要終點(diǎn)為替爾泊肽相對(duì)賴脯胰島素在HbA1c變化上的非劣效性，次要終點(diǎn)包括替爾泊肽HbA1c及體重方面的優(yōu)勢(shì)、HbA1c達(dá)到＜7%患者比例、不同劑量組替爾泊肽在HbA1c及體重方面的非劣效性和優(yōu)勢(shì)等。

結(jié)果顯示，治療52周后，替爾泊肽治療組整體HbA1c降低可達(dá)2.26%，且存在一定的劑量依賴性，5mg、10mg、15mg組分別下降了2.05%、2.27%、2.46%；替爾泊肽治療組整體有72%的患者實(shí)現(xiàn)了HbA1c達(dá)標(biāo)，5mg、10mg、15mg組分別有61%、76%、80%的患者實(shí)現(xiàn)了HbA1c達(dá)標(biāo)，均優(yōu)于賴脯胰島素。在減重方面，可觀察到與HbA1c下降類似的趨勢(shì)，整體減重可達(dá)9.6%，15mg組減重可達(dá)12%，整體有75%的患者實(shí)現(xiàn)了減重≥5%，15mg組中分別有83%、61%、41%的患者實(shí)現(xiàn)了減重≥5%、≥10%和≥15%，而賴脯胰島素組體重有增加趨勢(shì)。

03 PIONEER PLUS研究：在成人T2DM患者中比較每日一次司美格魯肽片25mg、50mg與14mg的療效和安全性。

研究納入了HbA1c在8.0%~10.5%，BMI≥25kg/m2且正在接受穩(wěn)定劑量口服降糖藥治療的T2D患者，按1:1:1比例將患者隨機(jī)分為14mg、25mg和50mg司美格魯肽片組，治療68周，主要終點(diǎn)為基線到52周時(shí)HbA1c的變化。

結(jié)果顯示，司美格魯肽片可顯著降低患者HbA1c，治療52周后，14mg、25mg和50mg司美格魯肽片組的HbA1c較基線分別下降了1.5%、1.8%、2.0%，存在一定的劑量依賴性，25mg和50mg組較14mg組的估計(jì)治療差異分別為-0.27%和-0.53%。

04 口服小分子GLP-1RA danuglipron對(duì)T2DM患者血糖控制的療效和安全性研究

此研究為全球多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、平行組的2b期臨床試驗(yàn)，入選316例飲食和運(yùn)動(dòng)血糖控制不佳的T2DM患者，隨機(jī)接受安慰劑或danuglipron 2.5 mg、10mg、40 mg、80 mg或120mg Bid治療16周，探索了不同劑量danuglipron降糖的有效性、安全性和耐受性。

結(jié)果顯示，danuglipron治療16周后，HbA1c降低存在一定的劑量依賴性，40mg、80mg和120mg組FPG變化幅度非常明顯，但減重效果較為一般，最高劑量120mg組平均減重僅為4kg左右，未達(dá)到預(yù)期結(jié)果（15%以上），且受服藥次數(shù)（bid）限制，停藥率較高（50%左右），該藥物已停止繼續(xù)進(jìn)行Ⅲ期研究。

05 ONWARDS 2研究：在既往使用基礎(chǔ)胰島素治療的T2DM患者中比較轉(zhuǎn)換使用每周一次依柯胰島素與每日一次德谷胰島素治療

研究納入了526例HbA1c在7%~10%且正在接受基礎(chǔ)胰島素qd/bid治療的T2DM患者，按1:1比例將受試者隨機(jī)分為接受每周一次依柯胰島素或每日一次德谷胰島素治療組，治療26周，主要終點(diǎn)為HbA1c自基線的變化。

結(jié)果顯示，治療26周后，依柯胰島素組HbA1c自基線的降幅（8.17%→7.20%）于德谷胰島素組（8.10%→7.42%），估計(jì)治療差異為-0.22%，證實(shí)依柯胰島素相較德谷胰島素達(dá)到非劣效性（P<0.0001）和優(yōu)效性（P=0.0028）。依柯胰島素組和德谷胰島素組分別有40%、26%的患者達(dá)到了HbA1c＜7%。存在較為明顯的差別。

06 ONWARDS 3研究：在未使用基礎(chǔ)胰島素治療的T2DM患者中比較起始每周一次依柯胰島素與每日一次德谷胰島素治療

研究納入了588例HbA1c在7%~11%且既往未使用過(guò)胰島素治療的T2DM患者，按1:1比例將受試者隨機(jī)分為接受每周一次依柯胰島素或每日一次德谷胰島素治療組，治療26周，主要終點(diǎn)為HbA1c自基線的變化。

結(jié)果顯示，治療26周后，依柯胰島素組HbA1c從8.6%降至7.0%，德谷胰島素組從8.5%降至7.2%，估計(jì)治療差異為-0.2%，證實(shí)依柯胰島素相較德谷胰島素達(dá)到非劣效性（P<0.0001）和優(yōu)效性（P=0.0022）。

07 ONWARDS 4研究：在既往使用基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素治療的T2DM患者中比較轉(zhuǎn)換為每周一次依柯胰島素與每日一次甘精胰島素U100的研究

研究納入了582例HbA1c在7.0%~10.0%且既往至少使用基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素方案90天的T2DM患者，平均DM病程為17.1年，按1:1比例將受試者隨機(jī)分為接受每周一次依柯胰島素或每日一次甘精胰島素U100治療并聯(lián)合每日2~4次門冬胰島素治療，治療26周，主要終點(diǎn)為HbA1c自基線的變化。

結(jié)果顯示，治療26周后，依柯胰島素組HbA1c的平均變化為-1.16%，甘精胰島素U100組為-1.18%，依柯胰島素與甘精胰島素U100相比具有非劣效性（估計(jì)治療差異為-0.02%，p＜0.0001）。依柯胰島素組與甘精胰島素U100組的HbA1c達(dá)標(biāo)率分別為41%和45%。

08 ONWARDS 5研究：在未使用過(guò)胰島素的T2DM患者中比較每周一次依柯胰島素結(jié)合劑量指導(dǎo)應(yīng)用程序與每日一次基礎(chǔ)胰島素類似物治療

研究納入了1085例HbA1c＞7.0%、未使用過(guò)胰島素且需要胰島素起始治療的T2DM患者，按1:1比例將受試者隨機(jī)分為依柯胰島素 劑量指導(dǎo)應(yīng)用程序組或按照標(biāo)準(zhǔn)臨床實(shí)踐給藥的OD類似物治療組，治療52周，主要終點(diǎn)為HbA1c自基線的變化。

結(jié)果顯示，治療52周后，在未接受過(guò)胰島素治療的T2DM患者中，與OD類似物相比，依柯胰島素 劑量指導(dǎo)app組HbA1c降幅更大，估計(jì)治療差異為-0.38%，證實(shí)了非劣效性（P<0.001）和優(yōu)效性（P=0.009）。依柯胰島素 劑量指導(dǎo)app組與OD類似物治療組的HbA1c達(dá)標(biāo)率分別為47%和35%。

09 DINAMO研究：在年輕T2DM患者中比較SGLT2i恩格列凈與安慰劑、DPP-4i利格列汀與安慰劑的療效和安全性

研究納入了150例HbA1c在6.5%~10.5%、既往接受二甲雙胍或胰島素治療的年輕（10~17歲）患者。將受試者隨機(jī)分為安慰劑組、利格列汀5mg組和恩格列凈10mg組，治療52周，其中安慰劑組在第26周時(shí)進(jìn)入安全延長(zhǎng)期（隨機(jī)分為利格列汀5mg、恩格列凈10mg和恩格列凈25mg）；10mg恩格列凈組在第14周時(shí)如未實(shí)現(xiàn)HbA1c＜7%，則繼續(xù)隨機(jī)化分為恩格列凈10mg和恩格列凈25mg，主要終點(diǎn)為26周時(shí)HbA1c自基線的變化。

結(jié)果顯示，治療26周后，恩格列凈組的HbA1c降幅達(dá)0.17%，利格列汀組HbA1c較基線時(shí)升高0.33%，安慰劑組HbA1c較基線時(shí)升高0.68%；與安慰劑組相比，恩格列凈匯總劑量組相對(duì)基線的校正HbA1c平均降低0.84%，利格列汀組校正HbA1c平均降低0.34%，證明恩格列凈能夠有效降低10~17歲T2DM患者的HbA1c水平。

1型糖尿病治療研究進(jìn)展

01 僅含胰島素的仿生胰腺改善非西班牙裔白人和少數(shù)民族T1DM患者的血糖控制

一項(xiàng)多中心、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，納入了161例成人T1DM患者和165例兒童T1DM患者，將其隨機(jī)分為仿生胰腺組（人工胰腺，僅含有胰島素，BP）與標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理組（SC），評(píng)估13周時(shí)的血糖管理效果

研究顯示，治療13周時(shí)，BP組與SC組之間的HbA1c平均基線校正差異在非西班牙裔白人中為-0.45%，在少數(shù)民族中為-0.53%。

02 T1DM患者的血糖控制T1DM患者產(chǎn)時(shí)連續(xù)皮下輸注胰島素與靜脈輸注胰島素對(duì)新生兒血糖影響的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，納入70例T1DM伴妊娠的患者，將受試者隨機(jī)分為兩種產(chǎn)時(shí)胰島素給藥方案組：連續(xù)皮下胰島素輸注組或靜脈輸注胰島素組。主要研究終點(diǎn)是新生兒首次血糖水平。

結(jié)果顯示，連續(xù)皮下胰島素輸注組與靜脈輸注胰島素組在新生兒首次血糖（50.1 vs 49.2 mg/dL）、出生24h內(nèi)平均血糖、新生兒接受任意低血糖治療、5-min Apgar評(píng)分＜7、入NICU、新生兒出生體重等方面均無(wú)顯著差異。

03 ONWARDS 6研究：在既往使用基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素治療的T1DM患者中比較轉(zhuǎn)換使用依柯胰島素與德谷胰島素治療

研究納入了582例HbA1c＜10.0%、既往應(yīng)用超1年的每日多次胰島素注射方案的成年T1DM患者，按1:1比例將受試者隨機(jī)分為依柯胰島素 門冬胰島素組或每日一次德谷胰島素 門冬胰島素組，治療52周，主要終點(diǎn)為26周時(shí)HbA1c自基線的變化。

結(jié)果顯示，治療26周后，依柯胰島素組的HbA1c較基線下降0.47%（基線值7.59%），德谷胰島素組HbA1c下降0.51%（基線值7.63%），估計(jì)治療差異為0.05%，證明依柯胰島素降HbA1c效果非劣于德谷胰島素（p=0.0065）；而在空腹血糖降低方面，德谷胰島素效果更好。

妊娠期糖尿病治療研究進(jìn)展

01 ?MiTy研究：T2DM婦女妊娠期暴露于二甲雙胍對(duì)子代肥胖的影響

應(yīng)用MiTy試驗(yàn)（二甲雙胍對(duì)T2DM患者妊娠期血糖管理研究）數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)T2DM婦女妊娠期暴露于二甲雙胍對(duì)子代肥胖的影響，研究納入了283 例來(lái)自加拿大和澳大利亞的兒童，其母親在妊娠期間隨機(jī)接受二甲雙胍1000 mg bid治療或安慰劑。主要關(guān)注新生兒第 24個(gè)月時(shí)的BMI Z評(píng)分和皮褶厚度總和，并使用分?jǐn)?shù)多項(xiàng)式評(píng)估增長(zhǎng)軌跡。結(jié)果顯示T2DM婦女妊娠期暴露于二甲雙胍對(duì)子代BMI、皮褶厚度總和等無(wú)明顯影響。

02 MOMPOD研究：已診T2DM或GDM婦女在妊娠早期起始二甲雙胍聯(lián)合胰島素治療的研究

研究納入了794例已診斷為T2DM或妊娠23周內(nèi)診斷為GDM的美國(guó)18-45歲的孕婦，所有受試者應(yīng)用胰島素治療，依據(jù)是否加用二甲雙胍分為兩組，主要研究終點(diǎn)為新生兒并發(fā)癥復(fù)合終點(diǎn)（包括圍產(chǎn)期死亡、早產(chǎn)、胎齡過(guò)大/過(guò)小和需要光照治療的高膽紅素血癥）

研究顯示，相較于胰島素聯(lián)合安慰劑治療，胰島素聯(lián)合二甲雙胍組受試者在主要復(fù)合終點(diǎn)的發(fā)生率在數(shù)值上有所降低（71% vs 74%，OR=0.86，95%CI 0.63~1.19），但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但胰島素聯(lián)合二甲雙胍可顯著降低大于胎齡兒的發(fā)生率（26% vs 36%，OR=0.63，95%CI 0.46~0.86）。

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