文｜徐可瑩

8月25日凌晨，論文解禁?？吹阶约宏P(guān)于蛋白質(zhì)降解新機制的研究成果出現(xiàn)在Science網(wǎng)站上，古欣長舒一口氣。這項耗時近兩年的工作終于畫上了句號，也為她本已足夠精彩的履歷又綴下一顆明珠。

北大畢業(yè)、MIT直博、哈佛醫(yī)學院博士后，盡管“出道即巔峰”，但對古欣而言，這篇論文仍然是她科學生涯中獨一無二的一筆。

剛滿30歲的古欣，因這篇論文找到了自己的人生伴侶，與另一位共同第一作者結(jié)為夫妻。

古欣

古欣發(fā)表在Science上的論文

尋找“死神”蛋白

當動植物受到外界刺激時，會做出一定的適應(yīng)性變化來響應(yīng)環(huán)境，從而更好地生存。從分子層面來看這個過程，就是外界刺激能激活或抑制生物體內(nèi)的轉(zhuǎn)錄因子蛋白，從而調(diào)節(jié)下游基因的轉(zhuǎn)錄，讓生物表現(xiàn)出相應(yīng)的變化。

古欣的博士后導師、哈佛醫(yī)學院神經(jīng)生物學教授Michael E. Greenberg便是第一批研究轉(zhuǎn)錄因子的科學家之一。但在過去40多年里，無論是導師Michael，還是其他熱衷于研究轉(zhuǎn)錄因子的生物學家，都主要聚焦在轉(zhuǎn)錄因子的激活機制上。至于這些“短命”的轉(zhuǎn)錄因子被激活表達后是如何降解消失的？則鮮有學者得出結(jié)論。

古欣在研究生期間便意識到了這片空白。于是，在進入Michael的實驗室大約半年后，她便下定決心，要把轉(zhuǎn)錄因子的“終場戲份”續(xù)寫完整。

古欣的導師Michael E. Greenberg，圖源：Greenberg實驗室官網(wǎng)

眾所周知，細胞能夠通過一種叫做“泛素”的小分子來標記及分解蛋白質(zhì)，用類似“打標簽”的方式來告訴蛋白酶體，細胞已經(jīng)不再需要這些蛋白質(zhì)了，蛋白酶體就會破壞掉它們并丟進“垃圾桶”。哈佛醫(yī)學院的已故教授Alfred Goldberg是這項“垃圾桶”機制研究的開山鼻祖，同時也是古欣最敬重的科研前輩之一。

然而，蛋白酶體也會在沒有泛素標簽的情況下幫助降解蛋白質(zhì)。對此，科學家們一直懷疑，還有另一種不同于傳統(tǒng)泛素化的蛋白質(zhì)降解機制。雖然存在零星的文獻表明，蛋白酶體可以直接降解未標記的蛋白質(zhì)，但沒有人知道這是如何發(fā)生的。

“當時能找到的相關(guān)文獻，總共也就10篇左右?！边@完全在古欣的意料之外，也預(yù)示著某種令所有科學家倍感興奮的開創(chuàng)性。因此，下手要快。

古欣知道，做分子生物學研究，速度是極其關(guān)鍵的因素?！拔覀円恢焙軗模驗榭傆X得發(fā)現(xiàn)新蛋白、新功能這種事情，別人也一樣在做，很容易被搶去先機?！钡鳛橐粋€北京姑娘，單刀直入恰好是古欣與生俱來的天賦。

拋除一切雜念，開始做。

要想拿下一項開創(chuàng)性的工作，首先必須搞明白它“拒人于千里之外”的原因。古欣分析了前輩們的所有成果，發(fā)現(xiàn)他們之所以沒能解開轉(zhuǎn)錄因子降解的秘密，主要卡在兩個地方。

首先，細胞中一定存在專職引渡瀕死蛋白的某種“死神”角色。但受限于過往的技術(shù)水平，科學家們顯然還沒能發(fā)現(xiàn)它。

另外，要想揭開轉(zhuǎn)錄因子降解的科學機制，就必須借助一些數(shù)量基礎(chǔ)龐大、可觀測的技術(shù)手段及工具，憑此來論證因果關(guān)系，從而得出扎實、完整的實驗結(jié)論。

不難看出，兩道難題都和技術(shù)有關(guān)。這意味著古欣要拿下的，必定是一項交叉研究。

命運總會在不經(jīng)意間抖落一些橄欖枝。當時，古欣的男友Christopher Nardone正好在哈佛醫(yī)學院的著名遺傳學家Stephen J. Elledge麾下讀博，Stephen恰好又格外擅長大規(guī)模的遺傳學篩查。如果能和Elledge實驗室合作，古欣將有更大概率來發(fā)現(xiàn)那枚被很多人苦苦尋覓的關(guān)鍵蛋白分子。

于是，一項哈佛醫(yī)學院2個頂尖實驗室之間的交叉研究項目，便在古欣和Christopher這對情侶的共同努力下促成了，并于2022年初正式啟動。

一邊是來自Greenberg實驗室的高精尖生化手段，一邊是來自Elledge實驗室的超強大規(guī)模遺傳篩查技術(shù)，在雙方團隊的全力支持下，古欣和Christopher 很快便發(fā)現(xiàn)了那枚“死神”蛋白——Midnolin蛋白。

降解的故事終于迎來了它的主角。這還意味著，科學界將有可能首次發(fā)現(xiàn)一種有別于傳統(tǒng)泛素化修飾的蛋白質(zhì)降解新機制。

簡單且優(yōu)雅

早在2022年8月，古欣和Christopher就發(fā)現(xiàn)了Midnolin蛋白，隨后便被卡住了。對于該如何揭示Midnolin介導蛋白降解的具體機制，他們犯起了難。

研究陷入困境，古欣卻并不慌張。她靜下心來，開始廣泛尋找解決方法。終于，一款名為“Alpha Fold”的AI軟件闖入了她的視野。

“它幫了一個大忙?！边@是一款專做蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測的軟件，當時才剛剛上線。古欣和Christopher驚喜地發(fā)現(xiàn)，這款軟件恰好能幫他們預(yù)測出Midnolin蛋白介導降解的具體機制。而軟件中預(yù)測的突變后結(jié)合位點及方式，都是可以被驗證的。

在“Alpha Fold”的幫助下，研究團隊發(fā)現(xiàn)，擁有467個氨基酸的Midnolin蛋白其實由3個區(qū)段構(gòu)成。

一個區(qū)段和盛放死去蛋白質(zhì)的“垃圾桶”密切相關(guān)，一個區(qū)段則直接負責與上百種降解底物的結(jié)合，古欣將其形象地命名為“catch domain”。這是Midnolin蛋白能夠幫助其他蛋白質(zhì)降解的關(guān)鍵所在。它像極了一位靈活的“捕手”，抓住其他蛋白質(zhì)，將它們直接喂入蛋白酶體，再由后者將它們降解。

蛋白質(zhì)降解新機制示意圖。圖源論文

至于剩下的一個區(qū)段，古欣和同事們暫時還沒能厘清它的真面目。單從功能表型上看，這個未知區(qū)段非常關(guān)鍵。如果把它去掉，整個Midnolin蛋白將無法再幫助與之結(jié)合的其他蛋白實現(xiàn)降解。古欣目前只知它很重要，但暫時還不知道它為何重要。這將成為古欣和Christopher下一步的研究目標。

至此，Midnolin蛋白介導蛋白質(zhì)降解的機制已被厘清?！拔覀儼l(fā)現(xiàn)的機制非常簡單，而且相當優(yōu)雅。”Christopher在接受采訪時說道。

同心結(jié)

說來也巧，Christopher與古欣的相識始于一場面試。博士最后一年，古欣需要盡快找到一間合適的實驗室做博后。那年，她參加了3間實驗室的面試。Christopher所在的Elledge Lab是其中之一。

盡管最后沒有選擇Elledge ，古欣卻因此認識了Christopher這個天性純粹、熱愛科學的意大利男孩。

Christopher生在美國，但父母都是意大利人，家庭觀念很重。無論在事業(yè)上，還是在情感支撐上，Christopher都是古欣最親密的伙伴。他為人直率，總能和古欣思維同頻。更重要的是，Christopher和自己父母間的聯(lián)系非常親密，他完全能夠理解并支持古欣對家人的深厚情感。這對古欣而言很重要，因為在她心里，始終藏著一個遺憾。

在古欣的舊行李包上有枚小巧的同心結(jié)，是8年前父親送她出國讀博時親手掛上的。那時，同為科學家的父親已確診癌癥，機場一別，是古欣和父親的最后一面。

直到現(xiàn)在，她還清楚記得父親最后的叮囑：“MIT是個好學校，你要加油，爸爸等你回來。”如今，她發(fā)了Science，也找到了自己的歸宿，但最愛她的父親卻沒能如愿等到重逢。每當想到這些，古欣便忍不住落淚，父親成了她一根愈合不了的折肋。

2011年，古欣從人大附中畢業(yè)，被順利錄取至北京大學生命科學學院。2014年，大三下半學期，成績優(yōu)異的古欣開始著手申請留學深造的機會。與此同時，古欣的父親被查出癌癥。

“從小到大，爸爸對我都很嚴厲，期待很高。他也有自己的實驗室，做信息科學的。無論是對自己，還是對實驗室要求都非常嚴格?！被貞浧鸶赣H，古欣的臉上浮現(xiàn)出少見的困頓，語氣也間斷起來。彼時的古欣才21歲，她甚至想過放棄。放棄申請、放棄科研，一心一意守在爸爸身邊，陪他走完最后一程。

父親的態(tài)度卻很決絕：“如果你不申請，我就不太想治療了?！惫判蓝每蒲性诟赣H生命中的份量，作為女兒，她無力拒絕，更不愿讓爸爸失望。

拿到MIT的博士錄取通知書后，古欣依然想過放棄，“但我爸爸一直說，能進MIT不容易，要好好珍惜這個機會才對?！惫判啦蝗绦墓钾摳赣H的期待，鉚著一股勁兒，踏上了飛往美國的航班。

遺憾的是，在古欣前往MIT讀書的第一年，父親便去世了。猝然接到噩耗的古欣甚至來不及提前預(yù)訂回國的機票，等她終于趕回北京時，爸爸已經(jīng)去世3天了。直到現(xiàn)在，古欣仍然無法忘記父親送她去機場的最后一別。

平日沉默寡言的父親似乎已經(jīng)意識到，這也許是能見女兒的最后一面了。他一邊叮囑古欣好好學，別擔心自己，一邊默默取下自己一直用著的同心結(jié)，系在了女兒的行李包上?！坝∠笾?，這是他為我做的最后一件事?！?/span>

8年來，古欣一直存在這樣一種信念。她相信爸爸一直在天上看著自己，甚至悄悄地把Midnolin蛋白推來自己身邊。她抓住每個機會，努力把研究做到極致，因為不想讓爸爸失望。最賣力的時候，古欣每周伏案工作超過80個小時，連做夢都在想，實驗為什么沒能成功。

父親對科研的熱愛，古欣從小便看在眼里。他去世后，古欣也會在無數(shù)個深夜輾轉(zhuǎn)難眠，思考科學對爸爸、對自己的意義。

“每個人最后都會走向死亡，知識是能夠永存于世、影響后人的最有價值的東西?！笨蒲袨楣判谰幙棾隽艘粋€能穿越時空的“同心結(jié)”，和多年前父親送她的那枚一樣。落定心念后的古欣已然堅信，科研是自己畢生都要追逐和奉獻的事業(yè)。

今年春天，Christopher成為了古欣的丈夫。這對結(jié)緣于科研，相知、相愛于一篇論文的情侶，終于還是走到了一起。

閑暇時，古欣喜歡畫卡通畫。捕捉萬物神韻、勾勒線條再著色的過程，何嘗不像科研？她還曾為Christopher創(chuàng)作過一張俏皮的肖像畫。畫中的Christopher長著一雙炯炯有神的大眼睛，和望向科學、望向古欣的目光如出一轍。

古欣為Christopher畫的卡通畫

從這些畫作中，似乎能瞥見古欣的另一面。她的故事竟與Midnolin蛋白的3個區(qū)段有所呼應(yīng)。無論遭遇任何事情，這個北京姑娘都完整地守護著自己的3個區(qū)段：

一段向當下，一段敬回憶，剩下的一段，給永遠處于進行時的自我。

參考文章：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adh5021