2021年10月13-15日，第37屆歐洲多發(fā)性硬化治療與研究委員會大會（ECTRIMS 2021）于線上舉行。MRI的應(yīng)用和對影像學(xué)biomaker的不斷探索在多發(fā)性硬化（MS）診療過程中發(fā)揮著越來越重要作用，對影像學(xué)應(yīng)用的探索也是此次會議中備受關(guān)注的話題。

MRI有助于重新定義MS亞型

在真實世界及臨床研究中，MRI病灶的活動性相比臨床復(fù)發(fā)能更敏感地評估疾病活動性1。

MS是一種進展性疾病，患者可從復(fù)發(fā)緩解型MS（RRMS）進展為繼發(fā)進展型MS（SPMS）。SPMS患者根據(jù)疾病是否活動可分為活動性（aSPMS）和非活動性（naSPMS）。然而，在現(xiàn)實世界和臨床研究中，磁共振成像（MRI）中病灶的活動和/或復(fù)發(fā)對判斷臨床是否活動的意義仍有待進一步研究。來自英國倫敦瑪麗王后大學(xué)的Gavin Giovannoni教授就這一問題進行了研究，并在此次ECTRIMS會議上發(fā)布了研究結(jié)果。

在Adelphi真實世界MS疾病專項項目（DSP）中，SPMS患者（3580例）被分為aSPMS隊列（最近一次MRI≥1個新發(fā)病灶和/或過去12個月復(fù)發(fā)≥1次；n=1889）和naSPMS隊列（過去12個月無新發(fā)病灶且無復(fù)發(fā); n=665）。在EXPAND研究中，共納入1652例患者，在篩查前2年內(nèi)≥1次復(fù)發(fā)和/或在基線時MRI≥1個強化病灶的患者被歸類為aSPMS（n=779），而在篩查前2年內(nèi)沒有復(fù)發(fā)且基線時MRI無強化病灶的患者被歸類為naSPMS（n=866）?；€時，安慰劑組患者中263例為aSPMS，283例為naSPMS；研究期間，疾病活動度的證據(jù)通過定期MRI（每年檢查1次）或復(fù)發(fā)時MRI（發(fā)生復(fù)發(fā)時即檢查）評估。

Adelphi真實世界MS DSP的研究結(jié)果顯示，在過去12個月中，naSPMS患者（與aSPMS相比）有更高的擴展殘疾狀態(tài)量表（EDSS）評分，且較少接受MRI檢查（接受MRI檢查比例較低，且每個人做的MRI掃描次數(shù)更少）。這類患者（與aSPMS相比）患中重度疾?。ㄓ膳R床醫(yī)生評估）的比例更高，并且沒有接受任何疾病修飾治療（DMT）。此外，研究還發(fā)現(xiàn)對于aSPMS患者而言，疾病的活動更多是在定期MRI中發(fā)現(xiàn)而不是臨床復(fù)發(fā)檢查時發(fā)現(xiàn)。

另外，EXPAND研究發(fā)現(xiàn)在安慰劑組中，基線時被歸為naSPMS的患者，在隨訪中有超過50%的患者被發(fā)現(xiàn)有疾病活動，而MRI是相比于臨床復(fù)發(fā)更敏感地判斷疾病活動的方法。

綜上所述，以上研究提示MRI是比復(fù)發(fā)更敏感地評估疾病活動度的工具。在Adelphi真實世界MS DSP中，盡管nsSPMS患者疾病嚴重程度較高，且較大一部分患者并未進行任何DMT治療，但由于naSPMS隊列接受MRI檢查率遠低于aSPMS隊列，使得naSPMS隊列中監(jiān)測到疾病活動度的機會下降，并導(dǎo)致后續(xù)治療的機會減少，因此這個問題應(yīng)該引起重視。此外，EXPAND研究顯示，基線時被歸為naSPMS的患者，在隨訪中有超過50%的患者被發(fā)現(xiàn)有疾病活動。這說明準確定義aSPMS和naSPMS仍有困難，將患者定義為naSPMS具有潛在的負面影響，導(dǎo)致對SPMS患者的管理不佳，需要引起重視。

MRI在歐洲國家的應(yīng)用情況

北愛爾蘭研究表明MRI在MS管理中起關(guān)鍵作用²。

MRI可對MS患者病灶負擔(dān)提供客觀、量化的信息，還可以監(jiān)測不良事件，其結(jié)果可影響DMT決策。為了評估北愛爾蘭MS醫(yī)師使用MRI的情況，S Ramsay等人進行了以下研究并將結(jié)果發(fā)表于此次ECTRIMS會議上。

該研究分析了300例患者，其中274例有MRI數(shù)據(jù)。對患者接受MRI掃描的適應(yīng)癥進行分析：29%為檢查復(fù)發(fā)情況，54%為定期監(jiān)測，6%為DMT基線掃描，7%為診斷性工作，2%為進行性多灶性白質(zhì)腦病（PML）監(jiān)測。268例患者的MRI掃描部位有所不同，其中29%只掃描了腦部，3%只掃描了脊髓，68%掃描了腦部和脊髓。對274例MRI掃描的病灶活動性分析：61%未見新發(fā)病灶，25%存在新發(fā)病灶，僅1%發(fā)現(xiàn)病灶擴大，13%缺少既往可對比的成像。115例掃描中使用了釓劑。未接受DMT治療的患者中，62%存在MRI活動病灶。

在79例復(fù)發(fā)的患者中，42%存在新發(fā)/擴大的病灶。在148例定期監(jiān)測的掃描中，15%存在新發(fā)/擴大的病灶。與單獨的腦部掃描和單獨的脊髓掃描相比，腦部和脊髓的聯(lián)合掃描有更高的活動病灶檢出率（分別為18%、14%和30%）。然而經(jīng)過分析，與只掃描腦部相比，在復(fù)發(fā)檢查（p=0.71）或常規(guī)監(jiān)測（p=0.28）中腦部和脊髓聯(lián)合掃描并沒有顯著增加活動性病灶的檢出率。在13例接受那他珠單抗治療的患者中，62%的患者需監(jiān)測PML（符合MAGNISM定義），在高風(fēng)險患者中這一比例升高至75%。

在接受MRI掃描的274例患者中，14%（37例）接受過DMT升級，12%（33例）等待掃描后的進一步檢查。71例掃描顯示新發(fā)/擴大的病灶，且70例患者已變更或有可能變更治療方案。

這項研究提示對于北愛爾蘭的MS患者，MRI最常被用于對疾病的常規(guī)監(jiān)測，其次是針對臨床復(fù)發(fā)的監(jiān)測。大部分MRI檢出采用腦部和脊髓聯(lián)合掃描，但該方法可能并不會提高活動性病灶的檢出率。因此，由臨床決定的掃描是關(guān)鍵?？傮w而言，MRI掃描在MS管理中至關(guān)重要，臨床中合理應(yīng)用這一資源是關(guān)鍵。

影像Biomarker的獨特臨床價值

中央靜脈征可作為影像學(xué)標記物用于MS診斷³。

MS的準確診斷是MS管理過程中的第一步，但同時也是充滿挑戰(zhàn)的一步。對存在腦部MRI異常和非典型臨床癥狀的MS患者來說，嚴格遵守多發(fā)性硬化的診斷標準，并進一步進行臨床、實驗室和放射學(xué)評估是必要的，并有能夠幫助明確診斷。

中央靜脈征（CVS）可成為診斷多發(fā)性硬化的新指標。血管改變在MS中的作用早在19世紀60年代就有被提及。2000年，Tan等人利用T2序列，首次發(fā)現(xiàn)MS病灶多位于靜脈周圍。此后，靜脈的成像技術(shù)也有了很大改善。

一項使用高場強MRI對腦病灶中央靜脈成像的研究顯示，若具有中央靜脈征的病灶比例大于40%，可認為該患者患有MS，若該類病灶的比例小于40%，則認為患者未患MS。

北美MS成像合作組織（NAIMS）明確了中央靜脈征的定義，在T2序列圖像中滿足下列條件時，可認為存在中央靜脈：表現(xiàn)為低信號的細線或小點；可在至少兩個垂直的MRI平面上看到，并且在至少一個平面上顯示為一條細線（直徑<2mm）；部分或整體穿過病灶；無論病灶是什么形狀，靜脈均位于病灶中央（即位于距離病灶邊緣大致等距離，并在不超過兩個地方穿過邊緣）。中央靜脈征的排除標準：在任何平面病灶直徑<3mm，病灶的可視性較差（由于運動或其他偽影造成）。MRI scanner 的不同并不影響中央靜脈征的檢出。

有研究評估了中央靜脈征作為MS診斷的影像學(xué)標記物的能力。結(jié)果顯示54.2%的CIS患者存在中央靜脈征病灶，病灶數(shù)量中位數(shù)為3；47.4%的MS患者存在中央靜脈征病灶，病灶數(shù)量中位數(shù)為4。而在NMOSD、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、偏頭痛及叢集性頭痛、糖尿病及老年對照組中，存在中央靜脈征病灶的患者比例分別為16.7%、20.4%、17.4%和15.0%，病灶數(shù)量中位數(shù)分別為0、1、1、0。提示中央靜脈征在MS患者中更為常見。

綜合來看，中央靜脈征作為MS診斷的影像標記物有廣闊的前景。

鐵環(huán)病灶與MS長期殘疾狀況相關(guān)⁵。

在MS中，短期研究發(fā)現(xiàn)被鐵環(huán)（IR）包圍的白質(zhì)病灶與更嚴重的臨床表現(xiàn)相關(guān)，但長期研究還較為缺乏。A. Altokhis等人進行了一項為期10年的觀察性研究，以研究CIS和MS患者中IR病灶（IRL）的存在和頻率是否與更嚴重的殘疾程度有關(guān)。結(jié)果顯示基線時41例患者中共發(fā)現(xiàn)132 IRL（中位數(shù)2，IQR1-5）。在隨訪時，57例RRMS和CIS患者中，18例進展為SPMS（50% IR ），39例未發(fā)展為進展型疾病（33% IR ）?；€和隨訪時，存在IR病灶的患者其EDSS評分、年齡相關(guān)多發(fā)性硬化嚴重程度（ARMSS）評分的中位數(shù)更高。即使對病程進行校正后，基線時IRL數(shù)量也是10年后EDSS評分的預(yù)測因子（p=0.005）。該研究表明使用7T評估的IRL與基線和10年后的臨床殘疾情況都相關(guān)。有IRL的患者比沒有IRL的患者ARMSS/EDSS平均高1階。DMT是否能影響IR病灶的發(fā)展仍有待進一步研究。

11C-PBR28 PET和MRI融合展現(xiàn)MS腦白質(zhì)中活化的小膠質(zhì)細胞與髓鞘含量間存在關(guān)聯(lián)6。

活化的小膠質(zhì)細胞對髓鞘化同時具有破壞和保護性作用。Valeria Barletta等人將¹¹C-PBR28 PET和MRI技術(shù)相結(jié)合，研究了不同階段的MS患者活動性和非活動性WM病灶中髓鞘含量的變化、小膠質(zhì)細胞活化和髓鞘化間的關(guān)系，以及小膠質(zhì)細胞活化和脫髓鞘與臨床結(jié)局間的關(guān)系。結(jié)果顯示，活動性病灶周圍白質(zhì)（WM）的較非活動性病灶周圍WM髓鞘含量低（p=0.003），但與白質(zhì)病灶（WML）和外觀正常的白質(zhì)（NAWM）相比沒有顯著性差異。體素分析顯示，幾個WM區(qū)域的偽參考區(qū)（SUVR）和髓鞘含量負相關(guān)（p<0.05）。神經(jīng)性殘疾與所有WM區(qū)域的SUVR增加及病灶周圍WM和NAWM（而非WML）的低髓鞘含量有關(guān)；較低的信息處理速度與NAWM的低髓鞘含量有關(guān)。該研究提示¹¹C-PBR28 PET是檢測MS WM中炎癥活動的一種實用的工具，WM中（特別是病灶周圍的WM）的炎癥活動顯示出對髓鞘化的不利影響。這一發(fā)現(xiàn)凸顯了病灶周圍組織在MS進展中的重要性。由于髓鞘含量和¹¹C-PBR28攝取量都與臨床殘疾相關(guān)，因此預(yù)防WML的發(fā)生仍然是疾病管理的主要目標。

MRI標準化及對MS療效的定義

MRI可用于MS疾病診斷及療效監(jiān)測⁴。

用于診斷及治療療效監(jiān)測的標準化MRI采集步驟分別是什么？

對于診斷，主要進行的是腦部MRI和脊髓MRI：

?腦部MRI：首先應(yīng)注射造影劑，之后使用PD-TSE、T2-FLAIR和T1-Gd序列進行掃描。注射造影劑和T1-Gd序列掃描至少應(yīng)間隔5分鐘。推薦磁場強度為3T，空間分辨率為3D，或高質(zhì)量的2D序列。

?脊髓MRI：同樣首先應(yīng)注射造影劑（雙倍劑量）。推薦使用矢狀位T2加權(quán)、質(zhì)子密度（PD）加權(quán)以及矢狀面T1加權(quán)序列（與注射造影劑間隔至少5分鐘）。若條件允許，還可使用軸位T2加權(quán)序列。推薦的磁場強度為1.5T，空間分辨率為2D。在脊髓MRI中使用雙倍造影劑劑量是非常重要的，PD和STIR序列的敏感性遠高于T2加權(quán)序列。

對于MS的監(jiān)測，共識推薦初始MRI應(yīng)在診斷及治療前進行，治療3-6個月后重新設(shè)定基線，并在重設(shè)基線的12個月后進行第一次隨訪，24個月后進行第二次隨訪，之后每年進行隨訪。僅推薦在初始時采用MRI釓增強掃描，此后增強掃描非必須。另外建議，即使是病情穩(wěn)定的患者，若條件允許仍每年進行隨訪。

MRI是排除其他診斷的最佳方式嗎？可以如何鑒別診斷MS和其他疾病，如腦血管病、視神經(jīng)脊髓炎譜系障礙（NMOSD）和髓鞘少突膠質(zhì)細胞糖蛋白（MOG）抗體疾?。?/em>