【注冊圈】交流群問答集錦-2022(7.25-7.29)

注冊圈推出周問答以來收獲了不少圈友的“好評”，大家對工作中遇到的各種問題開展日常探討和互動，以期能獲得一些啟發(fā)和解決思路。本問答匯總并非官方解答，僅供參考。如有異議歡迎大家交流斧正，注冊圈會及時對解答進行修訂和更新。注冊圈，讓注冊人不再孤單！

1、生產(chǎn)地變更

Q：（福州-注冊-小陳）：國外生產(chǎn)的在國內(nèi)上市，現(xiàn)在想轉(zhuǎn)到國內(nèi)代加工，能行嗎？需要考慮哪些方面？

A1：（上海RA-葉子紅了）：MAH和生產(chǎn)地同屬境內(nèi)或同屬境外，不可跨境持有，地產(chǎn)化就境內(nèi)持有境內(nèi)生產(chǎn)。

A2：（RA-郭星星）：《藥品上市后變更管理辦法（試行）》（2021年第8號）第十條，政策解讀第九項明確按照仿制藥。

2、工藝變更

Q：（廣西 注冊 悅）：化藥糖衣片變更為薄膜衣片的變更，是按照什么級別來報？

A1：（四川-注冊-隨心隨緣）：看那個工藝變更指導原則上的描述我覺得比較接近中等變更，省局備案，所以你最好跟省局溝通他們認可中等就行吧。前段時間很多省局都發(fā)了變更的溝通辦法，有些省局做的很好很詳細。

A2：（京-打雜-???）：輔料種類變更屬于重大，但后面又接了一句，包衣配方在其他藥品中用過屬于微小。所以就很微妙。穩(wěn)定性肯定得做，驗證也跑不了，還有方法學。按照指導原則那個曖昧的描述，你首先要確認配方是不是有其他企業(yè)用過。一般來說，輔料種類的變更屬于重大變更，著色劑、矯味劑的變更除外。普通口服固體制劑變更包衣材料的配方，如已在其他藥品中批準使用且不影響制劑的溶出行為、質(zhì)量和穩(wěn)定性，屬于微小變更。指導原則的原話。

A3：要評估原糖衣片的作用及變更為薄膜衣片后對產(chǎn)品關鍵質(zhì)量屬性的影響，傾向于中等變更。

3、集采規(guī)則

Q：（注冊er）：同個生產(chǎn)地址，2個持有人，只允許一家參與集采，有這說法么？

A：（谷子）：有，第七批集采規(guī)則中新增的。

4、參比制劑

Q：（南京～藥學研究～XCQ）：3類化藥的參比制劑必須一次性進口嘛？還是直接代購也行？

A：（俞林龍）：?可以直接代購，不過臨床用的不要代購了。

5、檢驗標準

Q：（廣州-注冊-leeann）：省所的注冊檢驗是按照擬申報的注冊標準檢驗，而不是放行標準吧？因為有幾個檢項我們在放行標準里控制了，沒在注冊標準控。

A1：（廣州-RA-小鹿）：按藥典格式的注冊標準檢測。

A2：（滬-打雜-???）：國內(nèi)沒有放行標準。所謂的放行應該是內(nèi)控標準，你的標準其實是貨架期標準，也就是你的藥品注冊標準。

6、委托研發(fā)

Q：（廣東-藥品研發(fā)）：關于管制類藥品，目前管理法里是說不得委托生產(chǎn)，那可以委托研發(fā)嗎？

A：（滬-打雜-???）：委托研發(fā)可以的，如參與了合成、制劑等，那么需要遞交紅頭文要求在原有立項批件基礎之上增加聯(lián)合研制單位。

7、微生物檢測

Q：（江蘇-注冊-雨天小卷毛）：原料藥的注冊標準里要求必須有微生物檢測這項嗎？

A：（上海-注冊-貳雯）：沒有，無菌原料藥才需要。

8、包裝工藝

Q：（廣州-注冊-leeann）：如果樣品加了紙盒就很穩(wěn)定，不加紙盒直接瓶子放穩(wěn)定性的話，光照不穩(wěn)定。市售包裝為瓶子加紙盒（無鋁箔袋）。這屬于要遮光還是避光保存啊？加盒子應該屬于正?，F(xiàn)象吧。凡例的定義應該更強調(diào)一級包裝或者特意遮光的鋁箔袋等。所以貌似還是避光。我們的瓶子是透明的。

A：（江蘇，杜）：避光。

9、審評時限

Q：（山東-注冊-z）：一致性評價的發(fā)補審評時限是多少？是120日的三分之一嗎？

A：（上海-注冊-貳雯）：注冊管理辦法，延長三分之一。

10、加速試驗數(shù)據(jù)

Q：（滬-打雜-???）：我們一致性評價品種，加速試驗數(shù)據(jù)總雜大概是原研品種的2~3倍，但是在質(zhì)量標準范圍內(nèi)，這種情況可以接受嗎？還是必須所有的數(shù)據(jù)都不劣于原研?

A：（中美雙報~人藥～heheng）：可以接受，我們?nèi)ツ赀@種都已經(jīng)批了。

11、出峰時間

Q：（廣州-注冊-leeann）：中國藥典中對某物質(zhì)色譜圖主峰出峰時間要求為約xx分鐘，請問具體放寬到正負幾分鐘以內(nèi)算合格？知道哪里有規(guī)定嗎？

A：（滬-打雜-???）：沒，看你耐用性。有的就一個值××分鐘，都不給你±，一般約是±10%。

12、印度注冊

Q：（Sunshine）：印度原藥注冊，原料藥的注冊費是包括USD1500的工廠注冊費和USD1000的單個產(chǎn)品注冊費嗎？最近幾年有沒有增加？

A：（佛山-注冊-Holly）：我們2021年注冊費已經(jīng)漲了，工廠注冊費USD10000，單個產(chǎn)品USD5000。

13、場地變更

Q：（蘇州 注冊 維）：原料藥企業(yè)內(nèi)部發(fā)生場地變更，并且縮短了原料藥有效期，作為制劑企業(yè)，這種變更算微小還是中等呢？有沒有同仁按中等備案的情況？

A1：（RA-上海）：要看原料藥這個變更在CDE報過沒，登記狀態(tài)是什么，如果是I，那就是重大。

A2：如果狀態(tài)是A,可以按中等變更評估，可以參考增加原料供應商。

14、對照品含量

Q：（北京-注冊-劉）：有那個文件要求自標工作對照品含量不允許超過100%？

A1：（上海-注冊-貳雯）：標定結(jié)果超過100%是可能的吧，檢測誤差，但是用于計算是不是得按100%來算？

A2：（東北 項目管理Wang YueJu）：是超過100% 按100%算。

15、共線生產(chǎn)

Q：（廣州-藥注冊-農(nóng)）：小分子口服固體抗腫瘤藥，制劑生產(chǎn)和其他化藥共線的話，空調(diào)系統(tǒng)需要單獨出來分段生產(chǎn)或者有什么清潔驗證規(guī)定嗎？

A：（江蘇耀海-注冊-聶雅靜）：8月份，核查中心有個關于共線生產(chǎn)的培訓，但是這個共線生產(chǎn)管理指南現(xiàn)在還是征求意見稿。正式稿還沒公布。

16、原料藥粒徑控制

Q：（江西 藥品注冊小白）：原料藥粒徑控制是不是一定要放在質(zhì)量標準中（用于膠囊劑，如果有研究數(shù)據(jù)支持粒徑變化趨勢不明顯）？

A1：（感嘆號?。喝绻谐浞謹?shù)據(jù)支持粒徑變化趨勢不明顯，且粒徑對制劑關鍵質(zhì)量屬性沒有影響，是可以不定入標準的。

A2：（成都－CMC&RA）：制劑這邊如果對原料藥粒徑有要求，那么原料藥粒度需要訂入質(zhì)量標準，也可制劑這邊工藝里面增加微粉化步驟，將粒徑要求訂入制劑的過程標準。

17、原料藥注冊

Q：（Tori API 石家莊）：研發(fā)單位做的分析方法驗證，后經(jīng)分析方法轉(zhuǎn)移到我司，原料藥注冊申報時，起始物料、中間體、原料藥分析方法驗證這塊遞交的內(nèi)容，是遞交對方做的驗證報告和轉(zhuǎn)移報告嗎？

A：（喬 注冊 深圳）：遞交對方做的驗證報告。

Q：（Tori API 石家莊）：轉(zhuǎn)移報告需要交嗎？

A：需要轉(zhuǎn)移報告，可以將方法轉(zhuǎn)移報告作為注冊申報資料附件提交，曾經(jīng)因為沒有提交轉(zhuǎn)移報告而發(fā)補。

18、GLP

Q：（江蘇-RA-XY）：你們臨床試驗用于人體的生物樣本分析，有遵從GLP么？BE一般要求GLP，新藥早期研究是不是沒有要求呀？我找了下法規(guī)，中國藥典和M10都說的是GLP或GCP，新藥IND研究是不是一般選擇非GLP實驗室？畢竟GLP比較貴。

A1：（北京 CRO 周明星）：目前生物樣本分析對實驗室沒有強制資質(zhì)要求。

A2：（江蘇～研發(fā)～水平很low）：滿足GLP，并不是一定要有GLP證書。保證后期現(xiàn)場核查的時候能夠過。

19、Pre-IND資料

Q：（江蘇 RA）：pre-ind會議提交的資料，除了ppt、溝通交流會議申請表、具體問題以外，還會提交哪些資料呢？臨床試驗方案、IB、M2、M4的報告都要提交嘛？

A1：（南京注冊-cherry）：臨床的我們當時只交了方案，其他的都是做到PPT里面了，IB如果有的話，可以一并提交

A2：（長春-研發(fā)-melon）：如果是pre-ind，需要交藥學、非臨床和臨床綜述，如果只是溝通臨床方案，或其它問題，針對問題提交支持性數(shù)據(jù)。先交上，缺什么CDE業(yè)務人員會聯(lián)系你們。

20、通用名稱核準

Q：（Tori API 石家莊）：4類化學仿制藥原料藥需要提交通用名稱核準的資料嗎？

A：（冷唯一-注冊-北京）：未列入國家藥品標準或者藥品注冊標準的，上市許可申請時應提交藥品通用名稱核準申請材料。

Q：（Tori API 石家莊）：?國家藥品標準是指藥典嗎？藥品注冊標準指？我司有原料藥品種，藥典中未收載，國內(nèi)已有注冊登記（狀態(tài)A）企業(yè)，這種情況？法規(guī)的這句話我看了但是不是特別能跟實際情況對接。

A：（冷唯一-注冊-北京）：我理解，不管是藥典標準，進口注冊標準還是CDE登記標準，還有各廠家的名稱統(tǒng)一就行，沒必要提交，除非那種特例。

21、一致性評價

Q：（張）：按照5.2類申報的進口仿制藥，算視同通過一致性評價嗎？

A：（earrier）：是的。

Q：（張）：也可以上藥品目錄集？

A：（廣東 化藥注冊 小榭）：應該可以?？聪履夸浖氖蛰d范圍，目錄集一般不收2.2，其他的一般都會收。

22、穩(wěn)定性考察

Q：（北京-仿制藥-段段）：參比制劑保存為25度，仿制藥的話根據(jù)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)可以定為30度室溫保存嗎？

A：（江蘇～研發(fā)～水平很low）：仿制藥如果長期是在30℃考察，可以常溫30保存。

23、原料藥轉(zhuǎn)移

Q：（南通 注冊 湯）：在國內(nèi)如果原料藥從A企業(yè)轉(zhuǎn)移到B企業(yè)，從現(xiàn)有法規(guī)層面有明確表述不可行嗎？

A：（浙江-注冊-??）：轉(zhuǎn)移后，要B重新去登記這個原料藥。

Q：（南通 注冊 湯）：是需要B首先取得相應生產(chǎn)許可，然后B向藥審中心重新登記，重新登記還需要技術評審嗎？

A：（浙江-注冊-??）：需要。

Q：（南通 注冊 湯）：需要技術評審的話不就是意味著B重新登記注冊一遍了嗎

A：（浙江-注冊-??）：是的 。

24、注冊申報

Q：（phea）：如果要申報的品種，公司有批文，按幾類注冊申報呢？是不是也按4類申報一致性評價？

A1：（多肽-Wong）：一致性評價針對的新注冊分類以前獲得批件的仿制藥。前提是有批文。仿制藥4類是指仿制國內(nèi)已經(jīng)上市的注冊申請分類，走藥品上市注冊申請通道。

A2：（毗燮饕餮）：有批件按照補充申請走。

25、注射用水

Q：（Apple）：中國藥典里面的注射用水和滅菌注射用水有什么區(qū)別?

A：（京-GMP-David）：滅菌注射用水是注射用水滅菌以后的產(chǎn)品，注射用水本身不是無菌的。

Q：（Apple）：注射用水是用來生產(chǎn)注射劑的，而滅菌注射用水是和凍干制劑配合用的，我理解正確嗎？

A：（京-GMP-David）：常規(guī)用途是這樣的，注射用水是不能用來復溶的，不是無菌，所以要用滅菌注射用水。

26、新藥監(jiān)測期

Q：（滬-打雜-???）：有最近拿到1類新藥批件的老師么？現(xiàn)在批件里面還會提“新藥監(jiān)測期”么？

A：（注冊圈）：現(xiàn)在沒有新藥監(jiān)測期了。

27、注冊分類

Q：（廣東-化藥-小榭）：如果在一個成人的適應癥上加上兒童的用法用量，算是2.4還是只是2.2？背景信息：我司擬報一個2.2類改良新藥，增加四個新的適應癥和一個原適應癥上的兒童的用法用量，我會填一個2.2的表，4個2.2 2.4的表，現(xiàn)在項目組想增加兒童用藥，我在糾結(jié)這個兒童用藥是只能就直接歸屬到2.2，還是可以開一個新表歸到2.2 2.4，我更希望可以選擇后者，因為即使兒童用藥不批（非臨床不完善）也能確保我能拿到一個2.2的臨床批件。

A：（注冊圈）：可以按2.2 2.4

28、原料藥供應商申報

Q：（Reika Yang）：申報同時報兩個原料藥供應商，按美國是可以第一個供應商3批制劑 第二個供應商1批制劑，共四批。請問一下在中國是否可以？

A：（注冊圈）：在中國申報時可以同時報兩個原料藥供應商。

29、IND申報

Q：（云）：報IND時，批處方表格里面的批量一般寫到多大？臨床I期生產(chǎn)的批量還是中試批量？

A：（注冊圈）：這個不同劑型不同品種不一樣，中試批量。

30、注冊變更

Q：（蘇州-RA-Aris）：如果放寬一個中間體的質(zhì)量標準（例如 一個特定雜質(zhì)從5%到8%，總雜從95%到92%），是不是也算中等變更。

A：（注冊圈）：中等變更項下 （5）質(zhì)量控制水平不得降低，問題中中間體的質(zhì)量控制水平降低，標準放寬， 符合（三）重大變更 （6）放寬或刪除已批準的起始原料、中間體質(zhì)量控制和生產(chǎn)過 程控制，可能導致原料藥的雜質(zhì)譜、關鍵理化性質(zhì)發(fā)生變化的。

31、說明書

Q：（婷婷昱力）：一致性評價品種遞交申請，參比制劑已經(jīng)進口，說明書能完全按照參比制劑的說明書來整理提交嗎？

A：（注冊圈）：可以按照比制劑的說明書來整理提交，審評最后階段會讓你按審評中心要求核準說明書。

32、申報資料

Q：（shan）：國內(nèi)仿制藥報產(chǎn)資料：如果檢測方法是公開的藥典方法，32P5資料是否可以按照【方法確認】進行部分項目的確認，而不是全套【方法驗證】，會通過審評嗎？還是會發(fā)補？

A：（注冊圈）：如果完全按照中國藥典，可以方法確認。

33、原料供應商變更

Q：（北京-技術-HW）：現(xiàn)有一個已上市品種，需要做原料供應商變更，變更指導原則中需要做變更前后的溶出曲線研究，變更前的溶出曲線是只做一批就可以，還是三批都需要做？

A：（注冊圈）：三批都需要做。

34、生物制品IND申報

Q：（范旭旭-注冊-上海）：生物制品的IND申報，美國和中國各需要幾批穩(wěn)定型數(shù)據(jù)？？

A：（注冊圈）：三批。

35、包裝規(guī)格變更

Q：（北京質(zhì)量孟H）：口服片劑鋁塑板裝，由6板/盒變更成2板/盒，走微小變更，不做長期穩(wěn)定性是OK 的吧？

A：（注冊圈）：如果只是每盒包裝板數(shù)量變化，對產(chǎn)品穩(wěn)定性應該沒有影響，可以不做長期穩(wěn)定性。

36、注冊分類

Q：（泰州醫(yī)藥高新技術產(chǎn)業(yè)園區(qū)-喬正）：恒瑞的INS068注射液（長效胰島素）為啥是1類新藥，國外有上市產(chǎn)品，國內(nèi)也有仿制藥。2020版本注冊分類，不是說國內(nèi)外未上市的才是1類嗎？

A：（注冊圈）：如果恒瑞的INS068注射液申報臨床時，國內(nèi)外均沒有相同產(chǎn)品上市，上市申請時，雖然國內(nèi)外已經(jīng)有其他產(chǎn)品上市，這個產(chǎn)品依然是1類，因為藥品上市申請審評審批期間，藥品注冊分類和技術要求不因相同活性成份的制劑在境內(nèi)外獲準上市而發(fā)生變化。藥品注冊分類在提出上市申請時確定。

37、進口原料藥年報

Q：（東陽光-趙）：進口原料藥注冊,進口原料藥的年報，會把微小變更的相應研究資料一起寫進去嗎?

A：（注冊圈）：會把微小變更的相應研究資料一起寫進去。

38、IND申報

Q：（杭州-抗體-隨風而逝）：IND 申報時有遇到因分析方法驗證不全，比如缺項準確度、線性等，被CDE老師提出質(zhì)疑不？

A：（注冊圈）：建議IND 申報時分析方法驗證完成準確度、線性驗證。

39、委托生產(chǎn)

Q：（北京 注冊 Su）：一個藥品可以同時委托多個生產(chǎn)廠家生產(chǎn)嗎？是依據(jù)哪個文件？

A：（注冊圈）：可以多點委托。2017年8月21日，總局發(fā)布了《總局關于推進藥品上市許可持有人制度試點工作有關事項的通知》

“三、允許持有人多點委托生產(chǎn)。持有人需建立藥品質(zhì)量管理體系。在保證藥品質(zhì)量和療效一致的前提下，允許持有人申請委托多個企業(yè)生產(chǎn)加工。持有人在獲批首家生產(chǎn)后，可以再委托其他生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)加工。”

40、口服溶液裝量

Q：（北京 注冊 yrj）：口服溶液的裝量需跟參比制劑一致嗎？假如濃度一致，裝量一定跟參比制劑相同嗎

A：（注冊圈）：口服溶液的裝量不要求一致，濃度要一致。

41、輔料資料

Q：（無限）：已批準的藥品能否作為輔料使用（如氯化鈉注射液）？如果可以，在申報時是否還需要提供技術資料？

A：（注冊圈）：可以，需要提供技術資料。

42、審評風險

Q：（中美雙報~人藥～heheng）：非臨床藥代用的樣品和毒理試驗用的樣品生產(chǎn)場地不一致會導致審評風險嗎（合成路線是一致的，就是工藝參數(shù)和使用的試劑有不同）？

A：（注冊圈）：合成路線是一致的，就是工藝參數(shù)和使用的試劑有不同，制備的樣品一致嗎？如果你的研究證明制的樣品完全一致（不僅僅是質(zhì)量標準中檢測指標一致），應該沒有風險，如果不一致，你有能證明樣品的不一致，對非臨床藥代結(jié)果和毒理結(jié)果沒有影響，也沒有風險。

43、工藝變更

Q：（上海 原料藥 制劑研發(fā) 大白）：已上市原料藥最后一步和結(jié)晶工藝，即使只是工藝參數(shù)微調(diào)（比如溶劑量改變/工藝溫度參數(shù)調(diào)整）也是重大變更嗎？

A：（注冊圈）：這個可以根據(jù)研究評估及與省局溝通確定是否為重大變更。如果只是工藝參數(shù)微調(diào)，變更前后樣品的雜質(zhì)譜、關鍵理化性質(zhì)等保持一致,并符合相關指導原則要求，可以為中等變更。

44、仿制藥申報

Q：（Alice）：我們做了一個外用制劑的一致性評價的研究，但是現(xiàn)在國家局還沒有發(fā)布外用制劑的一致性評價的相關要求，現(xiàn)在想按照仿制藥申報，鑒于已有該品種同規(guī)格的批準文號，目前再申報該品種同規(guī)格的仿制藥申請，CDE是否可以受理？

A：（注冊圈）：不受理。

45、中歐雙報

Q：（jenny）：中歐雙報的品種，在中國申報的標準中溶出度的限度和判定標準是否可以按照歐洲藥典執(zhí)行

A：（注冊圈）：可以按照歐洲藥典執(zhí)行，但需要在標準中寫明溶出度的限度和判定標準，且質(zhì)量標準制定依據(jù)論述充分，能支持申請人制訂的質(zhì)量標準。

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