劉如1劉海波1

1中國醫(yī)學科學院 阜外醫(yī)院，國家心血管病中心，國家心血管病重點實驗室

北京市西城區(qū)北禮士路167號

作者簡介：

劉如：副主任醫(yī)師，醫(yī)學博士，研究領域：冠心病；郵箱：liuru@fuwaihospital.org

通訊作者：劉海波，主任醫(yī)師，醫(yī)學博士，研究領域：冠心病；郵箱：liuhaibono1@hotmail.com

編者按：CANTOS研究是“動脈粥樣硬化炎癥假說”求證之路上的里程碑式研究，2017年研究結果首次發(fā)布，ACC 2022年會特色臨床試驗專場再次公布CANTOS試驗二次分析結果，本刊特邀中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院劉海波教授深入解讀。

本研究應用CANTOS研究隊列進行二次分析，旨在已接受他汀降脂治療的大樣本的心肌梗死(MI)后患者中，評估殘余炎癥風險和殘余膽固醇風險對伴和不伴有慢性腎臟疾?。–KD）的不同影響。CANTOS研究隊列來自2011年4月~2017年6月39個國家地區(qū)的分中心。此次分析了該隊列中9151例MI后穩(wěn)定的患者。按eGFR是否>60 mL/min/1.73 m2評判有否存在CKD（應用CKD-EPI 2021公式計算eGFR）。

在CKD和無CKD兩組患者，降低高敏C反應蛋白（hsCRP）都能減少全因死亡風險。而在CKD和無CKD兩個亞人群中，hsCRP水平、白介素6（IL-6）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和非高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）的預測價值并不同。CKD組，隨著血漿hsCRP、IL-6、LDL-C、非HDL-C四分位數升高均與復發(fā)不良心血管事件（MACE）風險呈正相關（圖1）；而非CKD組，僅血漿hsCRP、IL-6四分位數升高與MACE復發(fā)風險呈正相關，LDL-C和非HDL-C四分位數升高與MACE復發(fā)風險無關（圖2）。因而得出結論，在腎功能受損的MI后患者中，殘余炎癥風險比殘余膽固醇風險對疾病發(fā)展更重要。

圖1

圖2

·點評·

多項關于殘余膽固醇風險的著名研究已改變了權威指南推薦。比如：IMPROVE-IT研究發(fā)現，在已有他汀治療下，加用依折麥布，可進一步減低主要終點事件風險6%；而關于PCSK-9抑制劑的獲益，FOURIER、SPIRE、ODYSSEY研究結果顯示，他汀治療基礎上加用PCSK-9抑制劑可進一步減低主要終點事件風險15~20%。由此可見，不管以何種手段降低膽固醇，都能帶來心血管獲益，可謂之“膽固醇定律”。

除“膽固醇理論”外，炎癥也認為是動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的重要機制。此前CANTOS研究，對于高強度他汀治療，LDL-C已達到70 mg/dL，而hsCRP水平仍不“達標”者，認為有殘余炎癥風險。CANTOS研究結果示，在他汀治療基礎上，加用卡那奴單抗（白介素1β[IL-1β]單克隆抗體，Canakinumab），能減低主要終點事件風險15~17%。因Canakinumab昂貴，轉而對廉價藥物甲氨蝶呤、秋水仙堿寄予厚望。隨后在COLCOT、LoDoCo2研究中，發(fā)現對有炎癥殘余風險的患者，他汀治療基礎上，應用秋水仙堿0.5 mg一日口服一次，可減低主要終點事件風險23~31%。

本次對于CANTOS研究數據的二次分析，可推測，腎功能和炎癥反應、膽固醇水平，對心血管預后的交互作用，應有更為深層、復雜的機制。這些數據為冠心病合并CKD人群抗炎治療的必要性提供了佐證。同時，基于RESCUE研究結果，正在開展的ZEUS研究，旨在研究IL-6抑制劑（IL-6單抗Ziltivekimab）在動脈粥樣硬化性心血管疾病合并晚期CKD患者中有否心血管獲益，也將為該藥干預CKD患者心血管轉歸提供循證依據。

參考文獻：

1. Ridker P.M. (2016). Residual inflammatory risk: addressing the obverse side of the atherosclerosis prevention coin. Eur Heart J, 37(22):1720-2.

2. Ridker P.M. Everett BM, Thuren T, et al. (2017) Antiinflammatory therapy with canakinumab for atherosclerotic disease. NEJM, 377(12): 1119-31.

3. Ridker PM, MacFadyen JG, Glynn RJ, et al. (2018). Inhibition of interleukin-1β by canakinumab and cardiovascular outcomes in patients with chronic kidney disease. JACC, 71(21): 2405-14.

4. Ridker PM, Devalaraja M, Baeres FMM, et al for the RESCUE Investigators. (2021) IL-6 inhibition with ziltivekimab in patients at high atherosclerotic risk (RESCUE): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet, 397 (10289): 2060-69.

5. Ridker PM, Tuttle K, Perkovic V, et al. Differential impact of residual inflammatory risk and residual cholesterol risk among atherosclerosis patients with and without chronic kidney disease: secondary analysis of the CANTOS trial. Featured Clinical Research, Late Breaking Clinical Trials. ACC, Washington DC Monday April 4, 2022.

專家簡介

劉海波，冠心病診治中心主任醫(yī)師，教授、博士、碩士研究生導師。

現任中國醫(yī)學科學院阜外心血管病醫(yī)院內科主任醫(yī)師。1987年至今一直在阜外醫(yī)院心內科（主要是冠心病?？疲氖屡R床、科研及介入診療工作?？蒲蟹矫?，重點對“血小板功能與冠心病發(fā)作”、“冠狀動脈造影病變形態(tài)學及其意義”、“一氧化氮與缺血再灌注損傷” 、“冠心病危險因素”及“冠心病介入治療系列研究”等課題進行過較細致的研究。同時參與某些大規(guī)模國際臨床研究。已在國內外醫(yī)學專業(yè)雜志上共發(fā)表論文60多篇（第一作者）。其中3篇連續(xù)獲3屆全國介入心臟病學論壇優(yōu)秀論文獎。主編《冠心病介入治療》專著一部(人民衛(wèi)生出版社2001);參與編寫《冠心病211問答》、《冠心病》、《實用心臟病學》、《阜外心臟病學叢書》等專著4部。

從事專業(yè)：心血管內科學。臨床特長為冠心病的診斷與治療，尤其擅長冠心病介入診療技術。

劉如 中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院副主任醫(yī)師、醫(yī)療組長。2010年畢業(yè)于華中科技大學同濟醫(yī)學院臨床醫(yī)學本碩連讀專業(yè)，2018年獲北京協(xié)和醫(yī)學院研究生院心血管內科專業(yè)博士學位。2010年于中國醫(yī)學科學院阜外心血管病醫(yī)院心血管內科工作至今，歷任住院醫(yī)師、主治醫(yī)師、副主任醫(yī)師。擅長冠心病、肺血管疾病、高血壓、外周血管疾病等心血管常見病、多發(fā)病的診治。

于云南省阜外心血管病醫(yī)院對口支援幫扶1.5年。主持云南省國家心血管病區(qū)域醫(yī)療中心重點項目1項、立信揚帆優(yōu)化抗栓科研基金項目1項。參與國家級課題2項（“十三五”國家重點研發(fā)計劃項目1項、國家自然科學基金面上項目1項）、中國醫(yī)學科學院院級課題3項（中國醫(yī)學科學院醫(yī)學與健康科技創(chuàng)新工程項目1項、中國醫(yī)學科學院臨床與轉化醫(yī)學研究基金1項、中央高?；究蒲袠I(yè)務費課題1項）。著有SCI收錄期刊論文五十余篇（第一作者8篇），北大核心期刊論文7篇（第一作者）。多次參與國際、國內主流學術會議TCT、TCTAP、CIT、CHC、南方會、錢江會等發(fā)言和壁報交流，并曾獲得2018南方國際心血管病會議優(yōu)秀論文一等獎，2019錢江國際心血管病會議優(yōu)秀論文一等獎等獎項。