肝癌是一種非常常見(jiàn)的惡性腫瘤，在全球癌癥相關(guān)死亡中排名第四。近日，南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院的蔣德科教授團(tuán)隊(duì)在Nature Communications 上發(fā)表題為“An enhancer variantat 16q22.1 predisposes to hepatocellular carcinoma via regulating PRMT7 expression”的研究論文，揭示了肝癌遺傳易感的新機(jī)制。
南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院蔣德科教授為本文的通訊作者，南方醫(yī)院博士后諶婷（現(xiàn)為中南大學(xué)講師）、復(fù)旦大學(xué)倪挺研究員、南方醫(yī)院博士生陳佳旋、南方醫(yī)院博士后陳海濤（現(xiàn)為中山大學(xué)副教授）、復(fù)旦大學(xué)博士生馬曉顰和第二軍醫(yī)大學(xué)的曹廣文教授為本文的共同第一作者。本研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家科技重大專項(xiàng)、廣東省“珠江人才計(jì)劃”本土創(chuàng)新科研團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目以及南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院人才項(xiàng)目的大力支持。
遺傳與環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素之間的相互作用促進(jìn)了肝癌的發(fā)生和發(fā)展。近年來(lái)，通過(guò)全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）鑒定了多個(gè)與肝癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的遺傳變異位點(diǎn)。然而，這些遺傳變異是否是真正的肝癌致病位點(diǎn)？如果是，那么它們?cè)诟伟┲腥绾伟l(fā)揮作用？目前，關(guān)于這兩方面的研究都甚少涉及。
越來(lái)越多的研究表明與人類表型或疾病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)聯(lián)的遺傳變異通常位于基因組的調(diào)控區(qū)域內(nèi)，比如增強(qiáng)子。憑借三維染色質(zhì)構(gòu)象，在線性距離上彼此相隔很遠(yuǎn)的基因組序列在空間上可能相互靠近。因而，增強(qiáng)子與上游或/和下游基因的啟動(dòng)子相互作用，調(diào)控基因的表達(dá)。那么，是否具有位于增強(qiáng)子上與肝癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的遺傳變異？它們驅(qū)動(dòng)肝癌發(fā)生的機(jī)制又是什么？
在該文章中，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)整合GWAS和多種組學(xué)數(shù)據(jù)，篩選位于增強(qiáng)子上與肝癌發(fā)生相關(guān)的遺傳變異，然后通過(guò)兩階段的肝癌病例-對(duì)照樣本的驗(yàn)證，在總計(jì)包括4898例肝癌病例樣本和7060例非肝癌病例對(duì)照樣本中，成功鑒定了一個(gè)位于增強(qiáng)子上且與肝癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著關(guān)聯(lián)的遺傳變異位點(diǎn)——rs73613962（OR=1.41，95%CI=1.27-1.58，P=6.02×10-10），該遺傳變異位點(diǎn)位于PRMT7基因的內(nèi)含子區(qū)。通過(guò)熒光素酶報(bào)告基因檢測(cè)實(shí)驗(yàn)和CRISPAR/Cas9等實(shí)驗(yàn)方法，該團(tuán)隊(duì)證實(shí)rs73613962所在區(qū)域具有等位基因特異的增強(qiáng)子活性，并調(diào)控靶基因PRMT7的表達(dá)。
隨后研究團(tuán)隊(duì)闡明了不同等位基因?qū)υ鰪?qiáng)子活性的影響，通過(guò)染色質(zhì)免疫沉淀（ChIP）和凝膠電泳遷移實(shí)驗(yàn)（EMSA）發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子HNF4A對(duì)rs73613962風(fēng)險(xiǎn)等位基因G具有結(jié)合偏好性，因而可能提高了該區(qū)域的增強(qiáng)子活性，進(jìn)而促進(jìn)靶基因PRMT7的表達(dá)。
該團(tuán)隊(duì)還繼續(xù)深入研究了靶基因PRMT7與肝癌的關(guān)系。細(xì)胞表型檢測(cè)顯示PRMT7表達(dá)水平的降低抑制了肝癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲能力；裸鼠體內(nèi)致瘤實(shí)驗(yàn)表明PRMT7下調(diào)可抑制異種移植瘤的生長(zhǎng)；臨床數(shù)據(jù)指示PRMT7的表達(dá)水平在肝癌組織樣本中升高，而PRMT7高表達(dá)的病人具有更差的預(yù)后。進(jìn)一步的分子機(jī)制研究表明，作為蛋白精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶家族成員的PRMT7可能通過(guò)調(diào)控p53信號(hào)通路中關(guān)鍵基因啟動(dòng)子區(qū)域上H4R3me2s修飾水平，影響肝癌的發(fā)生發(fā)展。
綜合以上，該項(xiàng)研究為遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素影響肝癌發(fā)病機(jī)制提供了一個(gè)新的研究視角，即增強(qiáng)子上的肝癌風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)遺傳變異的不同等位基因?qū)?span id="npljv1c" class="candidate-entity-word" data-gid="2958013">轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合能力的影響，調(diào)控增強(qiáng)子活性與下游靶基因的表達(dá)，從而影響肝癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（圖一）。該項(xiàng)研究可能為肝癌的預(yù)防/治療打開(kāi)一扇新的窗口。
位于PRMT7基因內(nèi)含子區(qū)的增強(qiáng)子遺傳變異影響轉(zhuǎn)錄因子HNF4A結(jié)合調(diào)控PRMT7表達(dá)最終影響肝癌發(fā)生的機(jī)制模式圖
蔣德科教授所在的南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院為學(xué)校第一附屬醫(yī)院，是一所集醫(yī)療、教學(xué)、科研和預(yù)防保健為一體的大型綜合性三級(jí)甲等醫(yī)院。
經(jīng)過(guò)多年發(fā)展，醫(yī)院現(xiàn)為廣東省高水平醫(yī)院“登峰計(jì)劃”首批重點(diǎn)建設(shè)單位、委省共建國(guó)家創(chuàng)傷區(qū)域醫(yī)療中心、國(guó)家區(qū)域中醫(yī)（風(fēng)濕病）診療中心，擁有國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室和國(guó)家臨床醫(yī)學(xué)研究中心，有國(guó)家級(jí)重點(diǎn)學(xué)科5個(gè)、國(guó)家級(jí)臨床重點(diǎn)專科17個(gè)。臨床醫(yī)學(xué)、口腔醫(yī)學(xué)為一級(jí)學(xué)科博士學(xué)位授權(quán)點(diǎn)。此外，醫(yī)院牽頭南方醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)學(xué)科提升計(jì)劃，“大南醫(yī)”臨床醫(yī)學(xué)ESI學(xué)科排名上升至全球前1‰。（數(shù)據(jù)截止至2021年11月）
立德樹(shù)人育英才，科研創(chuàng)新攀高峰。今后，南方醫(yī)科大學(xué)將繼續(xù)堅(jiān)守初心，向著國(guó)內(nèi)一流、國(guó)際上有影響的醫(yī)科大學(xué)目標(biāo)不斷邁進(jìn)，以更加飽滿的精神與昂揚(yáng)的姿態(tài)不斷開(kāi)啟新的篇章。
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部分素材來(lái)源：南方醫(yī)科大學(xué)官微、南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院官微、iNature
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