為什么盡管年度體檢結(jié)果正常，仍被診斷出患有重大疾病？為什么孕婦在產(chǎn)檢中一切正常，仍發(fā)生宮內(nèi)缺氧等疾病導(dǎo)致胎兒死亡？為什么手術(shù)后的患者雖然檢查結(jié)果正常，仍發(fā)生感染，造成不可逆的病理損傷甚至死亡？

面對這些情況，是否有更有效的方法來提早并準(zhǔn)確地檢測關(guān)鍵生理指標(biāo)，以實現(xiàn)對重大疾病的早期精準(zhǔn)篩查，從而減少患者的痛苦、身體損害和死亡風(fēng)險？

以妊娠期疾病為例，全球數(shù)據(jù)顯示每年有超過 2000 萬例高風(fēng)險妊娠和大約 260 萬例胎兒死亡。

其中，宮內(nèi)缺氧的比例分別高達(dá) 38.5%。這些疾病往往可以通過分析羊水中的生化物質(zhì)異常來提前發(fā)現(xiàn)。若能實現(xiàn)對妊娠期羊水中生化物質(zhì)的實時檢測，就有可能在疾病早期進(jìn)行干預(yù)，從而有效保障母嬰安全。

然而，據(jù)了解目前沒有能夠?qū)崟r檢測羊水生化信息的方法。超聲波檢測（B 超）主要用于成像診斷，不能直接提供生化物質(zhì)的相關(guān)信息。

通過羊膜穿刺術(shù)獲得的生化數(shù)據(jù)存在明顯的時間滯后，并且頻繁進(jìn)行羊膜穿刺術(shù)可能導(dǎo)致羊膜破裂，增加流產(chǎn)風(fēng)險。

實現(xiàn)生化信息的實時檢測和疾病的早期診斷，面臨一個關(guān)鍵難題是：如何構(gòu)建與生物組織相匹配的植入式傳感器？

傳感器與生物組織的不匹配：一方面導(dǎo)致植入后對生物組織造成嚴(yán)重創(chuàng)傷；另一方面器件-組織的界面不穩(wěn)定，也降低了傳感器的靈敏度和穩(wěn)定性，使器件記錄的信號退化，器件失效，無法實現(xiàn)對生理信號精準(zhǔn)、實時和長期穩(wěn)定的檢測[1-2]。

針對這一難題，南京大學(xué)張曄教授和團(tuán)隊通過模仿細(xì)胞外基質(zhì)，設(shè)計制備生物界面高度匹配的高分子凝膠涂層，創(chuàng)建了一種界面穩(wěn)定性高的高分子纖維傳感器，它能夠?qū)崿F(xiàn)對體內(nèi)生化物質(zhì)的實時且準(zhǔn)確的檢測（圖 1）[3]。

這種高分子傳感器在植入后能與羊膜組織快速粘附，促進(jìn)羊膜再生，并實現(xiàn)均勻的應(yīng)力分布，維持羊水環(huán)境的穩(wěn)定。

（來源：Adv. Mater. 2024, 36, 2307726）

高分子傳感器能夠?qū)z測到的生化信號轉(zhuǎn)化為電信號，無線傳輸至終端設(shè)備，實現(xiàn)對生化物質(zhì)的持續(xù)且實時檢測。

在急性缺氧等緊急情況下，該傳感器能迅速識別乳酸等關(guān)鍵生理指標(biāo)的異常變化，并發(fā)出早期預(yù)警信號，以便及時治療。

這一早期檢測預(yù)警系統(tǒng)顯著提高了胎鼠的存活率，達(dá)到 95%，接近于未受疾病影響的胎鼠存活率。

相比之下，在沒有傳感器預(yù)警的情況下，在缺氧發(fā)生 1 小時后，胎鼠的存活率僅為 13.3%，且會造成存活幼鼠腦部神經(jīng)元活性的顯著下降和大腦發(fā)育的不可逆損傷。

因此，該高分子傳感器在改善胎兒存活率和發(fā)育質(zhì)量方面具有重要的價值。

生物匹配的高分子傳感器還可以與醫(yī)用外科導(dǎo)管集成[4]。醫(yī)用外科導(dǎo)管在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有廣泛應(yīng)用，通常用于藥物輸送和術(shù)后引流。

然而，導(dǎo)管-組織界面處引發(fā)的感染是一個常見問題，這可能導(dǎo)致不可逆的病理損傷、認(rèn)知行為異常，甚至增加死亡風(fēng)險，局部溫度升高為發(fā)生感染的顯著特征。

為應(yīng)對這一挑戰(zhàn)，課題組設(shè)計并構(gòu)建了一種能夠?qū)崟r感應(yīng)溫度的高分子水凝膠涂層，這種涂層被原位涂覆在醫(yī)用外科導(dǎo)管的表面，能夠有效檢測顱腦、腹腔和尿道等多個植入部位的感染狀況（圖 2）。

該水凝膠涂層具有高達(dá) 2.90%℃–1 的電阻溫度系數(shù)，在可植入溫度感應(yīng)設(shè)備中表現(xiàn)出領(lǐng)先的傳感性能。在腦部感染疾病模型的中，該傳感器能夠?qū)崟r準(zhǔn)確地檢測到異常的局部溫度變化，并及時進(jìn)行感染的干預(yù)治療。

這大大提高了個體的存活率，即從 60% 提升至 90%。未來，這種水凝膠傳感涂層還有潛力擴(kuò)展集成多種生理信號的檢測功能，這對于個性化的預(yù)防和診斷等臨床應(yīng)用將具有重要意義。

（來源：Adv. Funct. Mater. 2023, 33, 2310260）

在發(fā)展植入式電子器件的過程中，另一個關(guān)鍵挑戰(zhàn)是如何構(gòu)建滿足特定應(yīng)用需求的能源供給系統(tǒng)，即電池。電池是植入式電子器件的“心臟”，它為器件提供必要的能源，確保傳感等功能的正常運(yùn)行。

這些電池需要滿足若干關(guān)鍵要求，包括優(yōu)良的生物安全性、高能量密度、穩(wěn)定的輸出電壓、小尺寸以及高集成度。

然而，現(xiàn)有的商用植入式電池面臨諸多限制。它們通常使用具有毒性的有機(jī)電解液，這增加了安全風(fēng)險。

同時，為了防止泄漏，這些電池需要嚴(yán)格的封裝，導(dǎo)致它們呈現(xiàn)出剛性的形態(tài)，其力學(xué)性能與軟組織不匹配。

此外，這些電池的能量密度較低，體積較大，難以有效滿足植入式電子器件的應(yīng)用要求。

為了解決這一核心難題，該課題組研發(fā)了一系列與生物環(huán)境高度匹配的可植入高分子化學(xué)電池[5-10]。

這些電池經(jīng)過精心設(shè)計，不僅在力學(xué)性能上與軟組織高度兼容，而且在生物體內(nèi)的多個部位都能穩(wěn)定運(yùn)行。

其最大的亮點(diǎn)是能量密度極高，達(dá)到了 2517Wh·L–1，是目前植入式電池的最高記錄[9]。電池的體積可以做到極小，僅為 0.015mm3。

即使在放大 400 倍的情況下，性能仍能基本保持不變。此外，可以與生物組織之間能形成良好的界面接觸，有效降低異物反應(yīng)，展現(xiàn)出優(yōu)異的生物相容性。

這些特點(diǎn)使得高分子化學(xué)電池在植入式醫(yī)療設(shè)備領(lǐng)域具有重要的應(yīng)用價值，尤其是在滿足小型化、高效能和生物兼容性方面的嚴(yán)苛要求上。

圖 | 3. 集成了電池的神經(jīng)導(dǎo)管促進(jìn)受損神經(jīng)的再生。（來源：Adv. Mater. 2023, 35, 2302997）

得益于電池在高能量密度和生物安全性方面的顯著優(yōu)勢，它可以與各種醫(yī)療器件實現(xiàn)高度集成。

例如，這種體積小巧、重量輕的電池可以與聚丙烯酰胺水凝膠應(yīng)變傳感器結(jié)合使用，直接貼附在胃表面，檢測胃的蠕動活動。

這種集成方案有效排除了導(dǎo)線可能引起的感染和導(dǎo)線斷裂導(dǎo)致的設(shè)備故障風(fēng)險。此外，這種電池還可以集成在神經(jīng)導(dǎo)管上，從而在促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)和再生方面發(fā)揮重要作用（圖 3）。

長截段外周神經(jīng)損傷的修復(fù)是臨床上的一大挑戰(zhàn)，傳統(tǒng)的自體神經(jīng)移植方法雖然有效，但來源有限，且患者需要承受二次手術(shù)的風(fēng)險。

該團(tuán)隊的高分子化學(xué)電池能夠緊密包裹受損的柔軟神經(jīng)[10]，在神經(jīng)導(dǎo)管中提供原位精準(zhǔn)的電刺激，從而促進(jìn)雪旺細(xì)胞的增殖和神經(jīng)生長因子的表達(dá)，實現(xiàn)了長段受損外周神經(jīng)的修復(fù)再生。

治療效果可與自體神經(jīng)移植的“金標(biāo)準(zhǔn)”相當(dāng)，同時避免了自體神經(jīng)移植所帶來的風(fēng)險。

圖 | 張曄（來源：張曄）

另據(jù)悉，張曄的研究興趣源自于親身經(jīng)歷親人的疾病。在面對患者的痛苦的時候，她深切體會到精準(zhǔn)檢測診斷和高效治療的重要性。

因此，她和團(tuán)隊想把最好的材料、器件和技術(shù)應(yīng)用在臨床。未來，其將繼續(xù)致力于高分子生物器件的研發(fā)工作。

目前，課題組的研究重點(diǎn)之一是高分子傳感器，它能夠?qū)崟r準(zhǔn)確地檢測生理信號，實現(xiàn)重大疾病的早期檢測和預(yù)警，從而提高患者的存活率和生活質(zhì)量。

另一方面，他們開發(fā)的高分子電池不僅能有效為生物醫(yī)療器件供電，還有潛力用于治療周圍神經(jīng)損傷，還可能應(yīng)用于其他神經(jīng)疾病，如癲癇等。

總之，他們希望通過這些創(chuàng)新研究能為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)貢獻(xiàn)新的技術(shù)手段，產(chǎn)生積極的臨床影響，并能顯著提升患者的生活質(zhì)量。

參考資料：

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運(yùn)營/排版：何晨龍